边家盛

主任医师

山东第一医科大学附属山东省肿瘤医院

泌尿外科主任

医学博士 主任医师 研究员

山东省肿瘤医院泌尿肿瘤MDT首席专家

中国临床肿瘤学会理事会理事

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会（CACA-GU）常委

CSCO前列腺癌专家委员会常委

中国性学会前列腺疾病专业委员会常委

山东省医学会泌尿外科分会副主任委员

山东省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会主委

《JCO中文版》杂志编委

《医师论坛-当代泌尿外科杂志》常务编委

《微创泌尿外科杂志》编委

SG 是一种抗体偶联药物，前期研究已证实了其在铂类化疗和免疫检查点抑制剂（CPI）治疗进展后的mUC患者中表现出显著活性，且安全性可控， TROPHY-U-01 是一项多队列、开放标签的全球 2 期试验。本次报告队列3：SG与帕博利珠单抗联合治疗的疗效和安全性。主要终点：独立盲法中心评估的客观缓解率（ORR）。关键次要终点：研究者评估的 ORR、临床获益率 [CBR；完全缓解 (CR) + 部分缓解 (PR) + 疾病稳定（SD）]、无进展生存期 (PFS) 和安全性。

图1:主要研究结果

安全性：最常见的治疗相关不良事件(TEAE) 是腹泻 (71%)、恶心 (54%)、中性粒细胞减少 (44%) 、贫血 (41%)和虚弱 (39%)。59% 的患者出现≥3 级TEAE。没有发生与治疗相关的死亡事件。

该研究显示了SG 与帕博利珠单抗的联合在mUC晚期二线患者中较好的客观反应率，且总体安全性可控，但也存在样本量小，随访时间短，缺乏随机化等局限性。

帕博利珠单抗单药治疗是不适合顺铂的晚期UC患者的治疗选择之一， KEYNOTE-146（Ⅰb/Ⅱ期）研究已初步证实了帕博利珠单抗与仑伐替尼联合治疗的抗肿瘤活性和可接受的安全性。本次大会公布的LEAP-011 研究是一项随机、双盲、全球多中心 3 期研究。

入组患者为不适合顺铂治疗且PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥10），或不适合任何含铂治疗（无论PD-L1表达如何）患者，随机分组接受帕博利珠单抗（最多35周期）+仑伐替尼或帕博利珠单抗（最多35周期）+安慰剂治疗。主要终点：独立盲法中心评估的OS和PFS。关键次要终点：ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、安全性及耐受性。

截至2021年7月26日，研究共纳入441例患者。帕博利珠单抗+仑伐替尼组和帕博利珠单抗+安慰剂组分别为218例和 223例，中位治疗持续时间为 3.8 个月和3.4 个月。两组中位 PFS 分别为 4.2 个月和4.0 个月[HR 0.9（0.72-1.14）]，中位 OS 分别为 11.2 个月和13.8 个月[HR 1.14（0.87-1.48）]，均未达到统计学差异；ORR 分别为 31.2%和26.5%。

安全性：联合治疗组与对照组的治疗相关不良反应（TRAE）发生率分别为86.9%和67.1%；3~5 级 TRAE发生率分别为50.0%和27.9%；两组分别有 6 例 (2.8%) 和 1 例 (0.5%) 死于 TRAE。联合治疗组发生率≥10%的TRAE包括蛋白尿、甲状腺功能减退、高血压、腹泻、食欲下降等。

基于上述结果，研究者认为帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案不是晚期顺铂不耐受UC患者的最佳获益/风险比的方案。帕博利珠单抗单药仍可作为铂类不耐受的晚期UC患者的一线标准治疗方案。

晚期 UC 患者预后较差，不耐受铂类化疗者尤甚。DNA 损伤修复缺陷[例如同源重组修复（HRR）基因突变]在 UC 中很常见，这类患者对PARP抑制剂治疗较敏感。而HRR 基因突变（HRRm）和 PARP 抑制剂可能会增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应。

BAYOU是一项Ⅱ期、随机、多中心、双盲研究，共纳入154例患者，按1：1随机分配至度伐利尤单抗联合奥拉帕利组或度伐利尤单抗加安慰剂组。并根据HRR 状态和 Bajorin风险评分进行分层。

主要终点：ITT 人群中两组中位 PFS 没有显著差异（4.2个月 vs. 3.5个月；p=0.789）。在 HRRm 亚组31例患者中，联合组的中位 PFS 为 5.6 个月，对照组为 1.8 个月（HR=0.18，p＜0.001）。在 ITT 人群中，联合组的中位 OS为 10.2 个月，D+P 组为 10.7 个月（HR 1.07, p=0.728）。联合组和对照组3~4 级TRAE发生率分别为 18% 和 9%，其中联合组 1 例死于贫血。

BAYOU 研究未达到其主要终点。然而，预设二次分析表明，度伐利尤单抗联合奥拉帕利在携带 HRRm的患者中有潜在PFS获益，期待进一步研究。

基于Javelin Bladder 100 研究，FDA批准阿维鲁单抗用于晚期尿路上皮癌含铂化疗后的一线维持治疗。本次公布的ARIES研究是一项单臂、多地区、开放标签的 Ⅱ期试验，旨在评估阿维鲁单抗在PD-L1阳性且不适合顺铂的（至少以下条件之一：ECOG-PS = 2，CrCl <60 mL/min，≥2 级周围神经病变/听力损失，新辅助或辅助化疗结束后 6 个月内进展）转移性或局晚期UC一线治疗。患者接受阿维鲁单抗单药治疗（10 mg/Kg IV Q2W）直至进展、不可耐受的毒性或停药。主要终点是 1 年 OS率。关键次要终点是中位 OS、PFS、ORR 和安全性。

截止2021 年 10 月 7 日，共71例患者入组，中位随访时间 9.0 个月，13 名患者仍在接受治疗。患者1年OS率为44.9%， 中位 OS 为 10.0 个月（95% CI，5.7~14.3）；中位 PFS 为 2.0 个月（95% CI，1.4~2.6）；ORR 为 22.5%（CR率1.4%+PR率21.1%）。但遗憾的是，该研究未达到其预设的主要终点。

在接受至少 3 个周期治疗的 56 名患者中，中位 OS 为 16.0个月。42.3%的患者报告了严重不良反应，致命AE占2.8%。最常出现的TRAE有发热（12.7%），瘙痒（12.7%），输液反应（9.9%），疲劳（8.5%），腹泻(5.6%)和皮肤潮热（5.6%）。

ATLANTIS研究是一项多重对照的Ⅱ期研究，将生物标志物阳性、在含铂治疗后达到SD/PR/CR的mUC患者10周内按1:1随机分配接受卢卡帕利维持治疗或安慰剂治疗，直至疾病进展。这些生物标志物包括≥10%基因组杂合性丢失（%LOH）和/或DRD 相关基因（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L）和/或BRCA1/BRCA2胚系突变。主要终点是PFS。

截至2021 年 11 月 17 日，共筛查出 74 例生物标志物呈阳性的患者。卢卡帕利组中位 PFS 为 35.3 周，安慰剂组为 15.1 周（HR=0.53，p = 0.07）。中位OS分别为未达到和72.3周（HR=1.22, p=0.35）。最常见的TRAE包括疲劳（63.2% vs 30.0%）、恶心（36.9% vs 5.0%）和皮疹（21.1% vs 0%）。

2019 年 8 月至 2021 年 3 月，将58例接受4~6周期含铂化疗未进展的患者，按照2：1随机分配至尼拉帕利+BSC组（39例）或单纯BSC组（19例），中位年龄69岁。尼拉帕利+BSC组与单纯BSC组的中位 PFS分别为2.1 个月和 2.4 个月（HR=0.87; p=0.68）；两组中位PFS均为2.0个月。基于此，尼拉帕利维持治疗的加入并未提高患者的生存。

≥3 级TRAE在两组的发生率分别为65.8%和15.8%。尼拉帕利最常见的 AE 是贫血（50.0%）、血小板减少（36.8%）、中性粒细胞减少（21.1%）、疲劳（31.6%）、便秘（ 31.6%），粘膜炎（13.2%），恶心（13.2%）。

根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术（RC+PLND） 前应用顺铂为基础的新辅助化疗已证实可延长患者的总生存期。但对于顺铂不耐受的患者，目前指南尚无标准的新辅助治疗推荐。Enfortumab-vedotin（EV）是一种针对Nectin-4的抗体偶联药物，已在局部晚期或转移性尿路上皮癌中证实了其抗肿瘤疗效。

EV-103 是一项1b/2 期试验，其中队列 H 招募了22例符合 RC+PLND 且不耐受顺铂的 cT2-T4aN0M0患者，术前接受 3 个周期的新辅助 EV治疗。主要终点病理完全缓解率为36.4%（即ypT0N0）。病理降期率（即yp T0,Tis,Ta,T1,N0）见于 50.0% 的患者。

安全性：18.2% 患者出现 ≥3 级的TRAE，最常见的TRAE是疲劳（45.5%）、脱发（36.4%）和味觉障碍 （36.4%）。没有因 EV 给药而延迟手术。

保膀胱联合疗法可作为根治性膀胱切除术的替代方案，逐渐成为研究热点。四川大学华西医院的一项真实世界研究纳入cT2-4bN0-3M0-1a患者，根据患者意愿给予化疗（吉西他滨和顺铂/卡铂）加免疫治疗（PD-1检查点抑制剂，包括帕博利珠单抗、替雷利珠单抗和特瑞普利单抗），或给予单纯化疗。主要终点是完全缓解率（CR、T0/Ta/Tis），次要终点是疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、膀胱完整无病生存期（BI-DFS）和安全性。

研究共纳入41例患者，其中联合组25例，化疗组16例。中位随访时间为 15.3 ±4.4 个月。可评估疗效人群34例，联合组CR率为50.0%，单纯化疗组为0。两组DCR 分别为 95.5% 和 66.7%（p=0.003）；1年PFS率分别为95.5%和62.5%（p=0.010）；1年BI-DFS分别为66.1%和27.5%（p=0.159）。联合组12例患者接受放疗，6例患者新辅助治疗后行根治性膀胱切除术。化疗组2例接受放疗，3例接受根治性膀胱切除术。所用的保膀胱联合疗法具有良好的耐受性和可接受、可控的毒性。3~4级血液系统不良事件分别为 15.9% 和 6.4%（p=0.021）。

FDA 已批准纳武利尤单抗用于 VEGFR-TKI 耐药的晚期肾癌患者后线治疗，批准Nivo+ipi的组合疗法用于中高危肾癌患者的一线首选治疗。该研究进一步评估Nivo单药或Nivo+ipi 作为挽救治疗的疗效及安全性。

治疗初期患者接受Nivo单药治疗直到疾病进展（PD）、毒性或96周治疗结束（Part A）。PD或在第48周评估SD的患者可接受挽救性Nivo+ipi治疗达48周（Part B）。2017年5月至2019年12月，共有123例透明细胞肾癌患者入组，中位随访26.9个月。

在Part A ，ORR为34.1%（CR 6.5%，PR 27.6%），SD为35.8%。中位DOR为27.6个月。IMDC分层的ORR为：低危57.1%，中高危25%，含肉瘤样成分者36.4%。PD-L1表达状态分层的ORR为：PD-L1表达0%、1-20%和>20%的患者ORR分别为27%、50%和75%。中位PFS为8.2个月（IMDC 低危为30.3个月，中高危为5.4个月）。Part B中ORR为11.4%（4/35），因此Nivo/ipi 进行补救治疗通常不可行且益处有限。

3~5级治疗相关不良事件在Part A与 Part B分别为20.3%和14.2%，每个队列中均有1例死亡。

PD-1/PD-L1单抗联合血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂已成为转移性肾细胞癌的一线治疗标准。Neoavax 是一项Ⅱ期单臂试验，在肾切除术前对40 名高风险非转移性肾透明细胞癌（cT1b-4cN0-1M0，3~4 级）患者进行12 周新辅助治疗。主要终点是原发肿瘤的部分反应率（PR）≥25%。次要终点是无病生存期（DFS）、OS和安全性。

研究结果显示：12 例（30%）患者原发灶达到PR，中位肿瘤体积缩小20%。随访 23.5 个月后，尚未达到中位 DFS 和 OS 。1例患者在新辅助治疗期间出现肝转移，1例患者因甲减延迟手术；13 例 (32%) 患者复发，其中 3 例患者因疾病死亡。与治疗前活检相比，治疗后样本显示 PD-L1 表达（p <0.0001）和总 CD8+ 密度（p < 0.01）上调，这表明先前存在的免疫反应增强。原发肿瘤达到PR与未达PR的患者样本比较，未观察到明显的免疫标志物差异。

这是首次报道免疫检查点抑制剂和VEGF-TKI联合治疗高危局部晚期肾癌的新辅助研究，研究结果令人振奋，值得进一步评估和探索。

KEYNOTE-564研究是一项高复发风险的肾细胞癌患者术后进行辅助免疫治疗的Ⅲ期全球多中心，双盲，随机对照试验，旨在评估帕博利珠单抗在T2-4级或肉瘤样；T3-T4、N0、M0；Tany、淋巴结阳性；肾切除术和/或转移瘤切除术后无病灶的M1期(M1 NED)肾透明细胞癌患者中的有效性和安全性。主要终点是研究者评估的DFS。

中位随访 30.1个月后， 24 个月DFS 率在免疫治疗组和安慰剂组分别为78.3%和67.3%（p＜0.0001），辅助治疗获益在高危亚组和M1 NED亚组更为显著。24 个月OS 率在两组分别为 96.2% 和93.8%，无统计学差异。与前期结果相比，本次随访未观察到任何级别不良事件的增加或大剂量皮质类固醇使用的增加，未发生与帕博利珠单抗相关的死亡，进一步支持了帕博利珠单抗可作为具有复发风险的肾癌患者术后治疗选择。

临床前研究表明，PARP抑制剂和雄激素受体信号通路之间的相互作用可以产生联合抗肿瘤作用。PROpel 是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，将mCRPC患者受试者按1:1随机分配至奥拉帕利+阿比特龙联合组和安慰剂+阿比特龙对照组。主要终点是影像学进展或死亡（rPFS），关键次要终点：OS。

796 名患者被随机分配至联合治疗组（n=399）或对照组（n=397）。结果显示，无论 HRR 状态如何，联合治疗显著延长了患者的rPFS（24.8个月 vs 16.6个月；HR= 0.66，p < 0.0001）。预设亚组分析显示所有亚组的 rPFS 均有所改善。OS 目前尚不成熟，但显示出获益趋势。

联合治疗组最常见的≥3级AE为贫血（15.1%，对照组为 3.3%），两组因AE停药的比例分别为13.8%和7.8%。两组导致阿比特龙停药的 AE 发生率相似（8.5% vs 8.8%）。

MAGNITUDE是一项随机、双盲的Ⅲ期研究。在符合条件的mCRPC中，允许患者既往接受过泼尼松治疗≤4个月。将423例HRR标志物阳性（BM）和无特定基因突变（BM-）的患者按1:1随机分配接受尼拉帕利+AAP（n = 212）或安慰剂+AAP（n = 211）治疗。标志物包括：ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、dms2、PALB2。主要终点：rPFS。次要终点：至细胞毒化疗时间（TTCC）、至症状进展时间（TTSP）和OS。

中位随访18.6 个月。尼拉帕利组显著改善 BRCA1/2 突变亚组和HRR BM+ 患者的 rPFS（16.6个月 vs. 10.9 个月；16.5个月 vs. 13.7 个月）。但在HRR BM-患者中，尼拉帕利组未带来临床获益，这强调了检测HRR基因的重要性。

在 HRR BM+ 患者中，3~4级TRAE在尼拉帕利组和AAP组分别为67% 和 46.4%，停止治疗比例分别为 9% 和 3.8%。总体生活质量没有显著临床差异。

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