在本月召开的2021中国肿瘤学大会肺癌专委会分会场当中，我国肺癌领域专家学者共聚一堂，探讨肺癌领域最新研究进展、诊疗共识与争议以及治疗耐药后的诊疗策略优化等话题，线上反响热烈。会议当中，同济大学附属上海市肺科医院苏春霞教授围绕“免疫治疗耐药后的机制与探索”做了精彩演讲，受到与会学者高度关注。现本报整理苏春霞教授报告精要，以飨读者。
主任医师、教授、博导
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科副主任及内科教研室副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专委会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会青年委员
CSCO转化专委会副秘书长
CSCO免疫治疗专委会常委
CSCO非小细胞肺癌专委会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会青委会副主委
获上海市科学普及个人二等奖，获国家科学技术进步奖二等奖、上海市科技进步奖一等奖等奖项。第三届国之名医优秀风范获得者，人民好医生金山茶花奖。2019年优秀上海市杰出青年医师。
免疫治疗耐药的概念基本延续了既往对于靶向治疗等疗法耐药的定义。其中，原发性耐药表现为患者对免疫治疗缺少激活的免疫反应或由于被检查点或其他适应性耐药机制抑制了免疫激活；继发性耐药可能是在治疗开始前人群异质性和耐药细胞株已经存在或在免疫治疗期间真正的耐药，表现为起始对免疫治疗有反应，但后期进展。
癌症免疫治疗协会（SITC）在2020年对晚期肿瘤免疫检查点抑制剂治疗原发性耐药和获得性耐药进行了定义（图1）。而欧洲肿瘤内科学会（ESMO）也在2021年更新了非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗获得性耐药的临床定义（图2）。
图1 SITC对晚期肿瘤免疫检查点抑制剂治疗原发性耐药和获得性耐药的定义
图2 ESMO对免疫治疗NSCLC获得性耐药的定义
对比了两类对患者免疫治疗耐药的定义标准，2021ESMO新AR定义与2020SITC定义存在一定的区别。包括：1、介于肺癌患者中SD的发生率和惰性疾病患者可能在临床研究中混淆，新AR定义排除了SD患者；2、纳入了对PD-（L）1抑制剂部分或完全缓解后＜6个月疾病进展的患者；3、因为肺癌免疫治疗假性进展发生率较低，初始应答后出现疾病进展无需再次影像学确认。
其实，获得性耐药与原发性耐药在机制层面存在一定的交叉，例如PD-L1高表达、表观基因调节、微生物群等，可相互影响。整体看来，肺癌免疫耐药机制复杂，其中包括了肿瘤内在机制、外在机制以及个体内环境等。
肿瘤内在耐药机制。主要包括肿瘤细胞在治疗过程中出现PD-L1表达下调、抗原呈递异常、免疫原性下降等导致疾病进展。举例来讲，抗原呈递是CD8+T细胞发挥免疫功能的关键，呈递抗原过程的异常可能导致TCR难以识别肿瘤抗原，无法正常发挥抗肿瘤功能。既往研究表明，抗原呈递异常如B2M缺失等抗原加工和呈递相关基因异常可导致NSCLC免疫治疗进展耐药。而IFNγ信号通路从多角度促进T细胞杀伤肿瘤细胞，IFNγ通路异常对肿瘤免疫治疗将起到负面作用，有助于肿瘤细胞实现免疫逃逸导致免疫耐药。
肿瘤外在耐药机制。主要与免疫细胞有关，包括其他免疫检查点异常、T细胞衰竭、Treg等抑制性免疫细胞活化等都可能导致疾病进展。其他免疫检查点异常（包括LAG-3、PD-1、TIGIT、CTLA-4、TIM-3等抑制性受体；4-1BB、ICOS、OX40等激活性受体；PD-L2、CD155 、CD-48配体等）可能导致NSCLC免疫治疗耐药，PD-1/L1与新靶点协同，有望克服耐药。
斗智斗勇，探索免疫联合治疗后耐药的优化策略，助力实现免疫治疗全程管理
纵观当前国内外权威指南，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）与中国临床肿瘤学会（CSCO）关于NSCLC的诊疗指南，对于晚期NSCLC免疫耐药后的二线治疗尚无标准治疗方案推荐，也侧面体现出免疫治疗进展耐药后为临床实践所面临的诊疗困境。为了应对这样亟待解决的实际问题，临床学者们从不同方面展开探索并给出相应的应对策略。
多生物标志物联合筛选免疫检查点抑制剂获益人群
2022AACR会议中公布的一项研究显示，基于RNA-seq的PD-L1表达预测OS获益的灵敏度高于免疫组化；高PD-L1和PD-L2mRNA水平与NSCLC免疫治疗获益相关。这也提示当前如何更好地改造PD-L1，从而将原发耐药与继发耐药的患者筛选出来，更好地予以干预。
苏春霞教授团队开展的研究，显示基于血液的肿瘤异质性（bITH），能够有效提示患者耐药的发生从而指导临床治疗策略调整。PIONeeR研究分析了基于37个生物标志物的综合特征，可以在治疗起始前就预测≥2线免疫抑制剂单药治疗耐药。
对使用免疫抑制剂治疗的患者进行动态耐药监测
包括分子监测类的突变负荷、驱动基因突变与表达；对CD8+T细胞、PD-L1等的免疫监测；以及对肿瘤细胞、血液、排泄物的微生物组学类的组织标本的动态检测等。
近4成肺癌免疫治疗患者可能出现原发耐药，原发耐药的发生可能和患者特定的基线特征相关，继发耐药以寡进展为主，且多为淋巴结进展。
对于寡进展导致疾病进展的患者，通过联合放化疗，在控制局部病灶的同时，有望重新激活肿瘤免疫治疗；放疗±局部手术切除的模式仍是较为有效的治疗方案；对于寡进展的晚期NSCLC免疫经治患者，现有临床研究同样以局部放疗作为主要治疗方案。总的来讲，综合治疗依然是晚期NSCLC免疫耐药系统性进展后的重要方向。
另外，苏春霞教授团队的回顾性研究显示，免疫治疗进展后接受免疫联合治疗可改善晚期NSCLC患者预后。
近年来，针对不同通路的不同类型的新药物、I/II期临床研究也正在如火如荼地进展当中逐步在肿瘤患者中显示出了抗肿瘤活性，疗效初显，也为我们临床诊疗带来新的希望。
对于晚期NSCLC免疫治疗进展患者，基于患者情况的个体化治疗有望为患者带来免疫治疗全程管理。同时，也要保持对未来的希望，免疫治疗即便发生进展，患者仍有可能通过联合放化疗、更换化疗方案等为患者带来免疫治疗获益。最后，期待更多新型药物能够被研发并被用于临床实践，从而为临床免疫耐药患者带来更多生存获益，造福患者！
健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境，并不断扩大社会资源，使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义：“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心，保障广大市民健康生活和工作，成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
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