嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)作为近年来肿瘤治疗的新方法，在血液肿瘤中取得了令人惊喜的结果。细胞因子释放综合征(CRS) 作为CAR-T一种最常见不良反应，临床表现多样且涉及到多器官系统，发生率高，严重者可造成多器官功能衰竭甚至危及患者生命。目前托珠单抗已于2020年10月在中国获批适应症，用于治疗CAR-T诱导的CRS。及早诊断并治疗CRS具有重要的临床意义，熟悉并掌握CRS的诊断、分级及处理，能够为更多的患者带来获益。医脉通特别邀请到苏州大学附属第一医院李彩霞教授接受采访，分享CAR-T CRS的特点以及临床治疗经验。

 

 

 

 

 

 

李彩霞 教授

• 苏州大学附属第一医院血液内科主任医师、博士生导师

• 国家血液系统疾病临床医学研究中心淋巴瘤亚专科主任

• 血液国际特需病区主任

• 中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、淋系肿瘤学组委员

• CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员

• 江苏省医学会血液淋巴瘤学组副组长

• 江苏省医学会血液感染学组委员

李彩霞教授

 

细胞因子释放综合症简称CRS，是由免疫治疗引起的内源性或输注的T细胞以及体内其他免疫细胞激活所产生的一种超生理反应。CRS是CAR-T治疗中最常见的严重副作用之一，通常在CAR-T治疗数天后发生，但部分患者可能在CAR-T治疗几小时甚至几分钟后发生。CAR-T治疗引发的CRS平均发生率为79%-94%，平均发生时间为CAR-T治疗后的2-3天。白细胞介素-6（IL-6）/IL-6R信号通路是CRS发生的主要介质，大量淋巴细胞或骨髓细胞激活并释放出炎性细胞因子，如干扰素γ、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，引起全身性的CRS。临床主要表现为发热、头痛、心动过速、缺氧、低血压甚至呼吸困难以及休克。

李彩霞教授

 

IL-6是细胞因子网络中的重要成员，也是一种多效细胞因子，通过调节免疫和炎症反应在宿主防御中发挥重要作用。IL-6作用的靶细胞很多，包括巨噬细胞、肝细胞、静止的T细胞、活化的B细胞和浆细胞等。IL-6的生物学效应也十分复杂，就血液疾病来说它不仅是多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤的自分泌性生长因子，而且IL-6作为细胞因子风暴严重程度和预后指标的生物标志物，其表达优于TNF-α和IL-1。大量的研究结果表明IL-6是治疗CRS的合适靶点。

李彩霞教授

 

CRS是影响CAR-T治疗预后的重要并发症，IL-6是CAR-T CRS的核心细胞因子，通过对CRS中IL-6/IL-6R信号通路的研究，发现IL-6受体抑制剂托珠单抗能够阻断IL-6的信号通路，遏制炎性细胞因子的大量释放，从而治疗CRS。托珠单抗于2017年8月在FDA获批CAR-T治疗引起的严重的威胁生命的CRS适应症，2020年10月在国内也已经获批CAR-T CRS 适应症，是目前全球唯一获批治疗CAR-T CRS的生物制剂。目前大量的研究文献和临床实践都已经证实，托珠单抗控制CRS疗效确切、安全性良好，且不影响CAR-T细胞的增殖及抗肿瘤作用。

李彩霞教授

 

托珠单抗的疗效与安全性已经在各大研究中得到证实，另外研究表明对于CRS高风险人群，早期预防使用托珠单抗，可以有效降低严重 CRS（3～4级）的发生率。托珠单抗具体的使用方法可参考国内说明书，给药方式为静脉输注，输注时间应不少于1小时。当患者体重<30 kg时推荐剂量为12 mg/kg；体重≥30 kg时推荐剂量为8 mg/kg。每次输注最大剂量不可超过800mg。如果在第一次给药后CRS体征和症状没有出现临床改善，可重复给药。重复给药间隔至少8小时，可再重复给药3次。此外，严重CRS经常伴随肝酶升高，血细胞减少等症状，这类患者应权衡使用托珠单抗的风险及获益。

参考文献：

1. ROBERT Q.LE , LIANG LI , WEISHI YUAN , et al. FDA Approval Summary: Tocilizumab for Treatment of Chimeric Antigen Receptor T Cell-Induced Severe or Life-Threatening Cytokine Release Syndrome. The Oncologist 2018 ;23:943-947. 

2. Molostova O，Shelikhova L，Schneider D，et al. Local manufacture of CD19 CAR-T cells using an automated closed-system：robust manufacturing and high clinical efficacy with low toxicities［J］. Blood，2019，134：a2625.