乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤，对其生物学行为和内在机制的研究有助于乳腺癌的精准化治疗。基础研究和技术的进步推动乳腺癌的治疗精准化分型。

分子分型推动了乳腺癌的精准治疗，但对于亚型人群的精细化管理仍存在巨大的未被满足的需求。例如对于早期可手术乳腺癌而言, HR阳性HER2阴性亚型比例很高，占所有乳腺癌总例数的60%以上，其预后及治疗的需求客观上存在着很大的进一步分层的空间，绝非一两种亚型的分类就可以满足个体化治疗的需要。乳腺癌基因表达谱分析在原有分子分型的基础上，为各亚型乳腺癌的管理提供了更多的预后信息及治疗靶点。

乳腺癌不同发展阶段驱动基因有所不同

OlympiAD研究是真正意义上在基因检测指导下进行乳腺癌精准治疗的首个Ⅲ期临床研究，证明了gBRCA1/2胚系突变/HER2阴性晚期乳腺癌患者疗效，PARP抑制剂奥拉帕利治疗优于化疗，客观缓解率（ORR）达到60%，中位无进展生存期（PFS）延长至7个月，降低疾病进展或死亡风险42%。奥拉帕利成为首个基于基因突变的乳腺癌精准治疗药物。

基于OlympiAD研究的优异数据，让我们有理由相信奥拉帕利在早期乳腺癌治疗中也可能有较好的表现，从而进一步拓展患者人群。OlympiA研究是第一个PARP抑制剂用于早期乳腺癌辅助治疗的III期临床研究，旨在评估奥拉帕利对比安慰剂，在临床病理高危、HER2阴性、BRCA1/2胚系突变的早期乳腺癌辅助治疗中的有效性和安全性，该研究对于乳腺癌精准治疗同样具有里程碑式的意义。

中位随访2.5年后进行的分析显示，奥拉帕利治疗组相比安慰剂组，显著改善3年无浸润性疾病生存期(iDFS)和无远处转移生存期(DMFS)。奥拉帕利治疗降低患者浸润性肿瘤复发或死亡风险达到42%(HR 0.58；99.5%CI 0.41 to 0.82；P<0.001)。远端复发或死亡相对风险下降43%(HR 0.57；99.5%CI 0.39 to 0.83；P<0.001)。尽管总生存（OS）获益没有达到预设的统计学显著差异水平(中期分析需P＜0.01)，但OS获益的趋势明显，随着随访时间的延长可能会更加显著。

GeparOLA研究在早期乳腺癌新辅助治疗中探索了紫杉醇联合奥拉帕利对比紫杉醇联合铂类的疗效，并将人群进一步扩展至包括BRCA1/2突变以及同源重组修复缺陷（HRD）高评分乳腺癌患者。结果显示，与紫杉醇联合铂类相比，紫杉醇联合奥拉帕利方案能够为新辅助治疗带来更高的病理完全缓解（pCR）率（55.1% vs 48.6%）。亚组分析显示，奥拉帕利组在年轻患者亚组较对照组取得了更好的pCR率（76.2% vs 45.5%）；在HR+亚组中也较对照组取得了更高的pCR率（52.6% vs 20.0%）。GeparOLA研究开创了PARP抑制剂新辅助治疗之先河，从而将PARP抑制剂类药物在乳腺癌中的应用领域从晚期迈向新辅助、辅助治疗的早期，同时也从单药向联合用药方案稳步推进。

NEOTALA研究探索了PARP抑制剂Talazoparib作为单药用于新辅助治疗gBRCA1/2突变/HER2-局部进展乳腺癌的有效性与安全性。结果显示，Talazoparib单药治疗在gBRCA突变的HER2-乳腺癌的新辅助治疗中pCR率达到45.8%（可评估人群）和49.2%（ITT人群），这与蒽环联合紫杉的新辅助方案的pCR率相当。且Talazoparib耐受性良好，没有安全谱以外的不良反应发生。NEOTALA研究作为一个单臂Ⅱ期研究，展示了令人惊叹的单药效果，但其结论仍需进一步Ⅲ期研究的证实。同时，pCR的改善，需要预后的检验。

一项比利时II期篮子试验入组72例HR基因中存在体细胞或种系突变（ATM、CHEK2、NBN、BRIP1、MRE11A、RAD50、NBS1、RAD51C等）的晚期癌症患者，采用Simon二阶段设计原理，评估奥拉帕利在这类患者中的疗效和安全性。结果显示，奥拉帕利在HR基因突变乳腺癌（PALB2、RAD51D）中显示出活性并且耐受性良好。

TBCRC048研究对DDR通路不同基因突变的MBC患者使用奥拉帕利单药疗效进行了探索。研究分两个队列，队列1为携带非BRCA1/2的DDR相关基因胚系突变患者，队列2为携带BRCA1/2突变及DDR相关基因体系突变患者，均接受奥拉帕利单药治疗直至进展或不耐受。结果显示队列1 ORR为29.6%，队列2为38.5%，存在BRCA1/2突变的患者ORR明显较高；奥拉帕利能够明显改善携带BRCA1/2突变患者的ORR。该结果提示，不但BRCA1/2基因的胚系突变能够预测疗效，DDR突变同样对疗效有一定影响，PARP抑制剂的应用人群因而可能得到拓展，而进一步扩大PARP抑制剂应用人群可能会使更多患者获益。

PARP 抑制剂在同源重组缺陷癌症患者中已经表现出了优异的临床疗效，然而无论是单药使用还是联合疗法，血液学毒性和其他毒性都限制了这类药物的应用。这部分不良反应可能来源于已上市 PARP 抑制剂对于 PARP2 的抑制，而 PARP2 并非疗效所必须。因此，新一代选择性抑制剂 AZD5305，旨在克服已有 PARP 抑制剂的副作用，构建下一代 PARP 抑制剂。

乳腺癌的分子机制非常复杂，因此在后PARP抑制剂时代，寻找治疗靶点及分析预后因素，让患者获益具有很大的临床需求，有助于药物研发和新适应证的拓展，为乳腺癌个体化治疗提供了可能性。

晚期乳腺癌相比早期乳腺癌异质性更加明显，基因组突变事件更多。

在原发性HR阳性乳腺癌中，ESR1基因突变率不足5%，但在既往接受过AI治疗的晚期乳腺癌患者中，ESR1突变频率大幅增加至14%-54%。研究发现，ESR1突变参与了内分泌耐药，针对驱动基因ESR1已明确突变的转移性乳腺癌患者的治疗探索正在进行中。

CDK4/6抑制剂为晚期HR+患者带来了更高的临床获益，但是对该类药物的原发或继发耐药问题为内分泌治疗提出了新的挑战。

CDK4/6抑制剂耐药后的靶点布局

约40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌存在PIK3CA突变，导致内分泌耐药和治疗进展。SOLAR-1研究结果显示，AI治疗后进展的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌，PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群较单用氟维司群中位PFS显著延长近1倍（11个月 vs 5.7个月，HR=0.65，P<0.001）。SOLAR-1研究中，PIK3CA突变队列中20例患者接受过CDK4/6抑制剂治疗，Alpelisib联合组中位PFS为5.5个月，对照组仅为1.8个月。

BYLieve研究显示，PIK3CA 突变HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂联合AI治疗进展后，Alpelisib联合氟维司群取得了较好的临床疗效，6个月无疾病进展生存率为50.4%，研究达到主要终点。中位PFS为7.3个月，ORR为17.4%，临床获益率达45.5%。

CDK4/6抑制剂耐药机制复制，具体机制目前尚未阐明。对使用CDK4/6抑制剂前后的基因表达谱检测发现，多个基因出现表达上调或者扩增，针对多个靶点的联合治疗可能是逆转CDK4/6抑制剂耐药的潜在策略。

• 基于KEYNOTE-355研究，FDA批准帕博利珠单抗用于CPS≥10的晚期三阴性乳腺癌的治疗。

• 基于OlympiAD和EMBRACA研究，FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利和Talazoparib用于gBRCA突变人群的治疗。

• 基于ASCENT研究，FDA批准靶向TROP-2抗原的抗体偶联药物sacituzumab govitecan-hziy用于晚期三阴性乳腺癌的治疗。

• 复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在国际上首次提出“复旦分型”，并据此将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型，为三阴性乳腺癌的有效治疗提供了精准诊疗方案。FUTURE-C-PLUS研究显示，卡瑞利珠单抗+抗血管生成靶向药物法米替尼+白蛋白紫杉醇一线治疗IM型晚期三阴性乳腺癌ORR高达81.3%，这是目前转移性三阴性乳腺癌一线治疗取得的最高ORR。

HER2阳性乳腺癌发展历程

HER2突变与乳腺癌不良预后相关，中国医学科学院肿瘤医院开展的一项研究发现，HER2阳性伴有HER2突变的患者，一线曲妥珠单抗疗效不佳；HER2非扩增且HER2突变患者，吡咯替尼的有效率可达到40%。

1. Oncotype DX等早期HR+风险模型尚需中国人群验证。

2. 基于肿瘤基因突变谱的治疗决策尚需研究验证。

3. 从基因角度切入的乳腺癌精准治疗探索日趋增多。