长期以来，尽管免疫及靶向治疗在多瘤种中取得了长足的进步，但在胃癌领域，多个以 PD-1/PD-L1 抑制剂为基础的疗法均无功而返，未能摘得胃癌一线全人群标准治疗的“桂冠”。
CheckMate -649 研究的结果石破惊天，打破了人们对于免疫治疗在晚期或转移性胃癌一线治疗中是否具有临床价值的疑问。总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）的双重获益，使纳武利尤单抗联合化疗成为我国首个晚期或转移性胃癌一线免疫疗法，为我国晚期胃癌患者带来新曙光。
近日，医脉通肿瘤科邀请到了中国肿瘤领域多项前沿研究领军者、同济大学东方医院肿瘤内科主任李进教授，深入解读我国晚期胃癌最新进展与肿瘤药物临床研发趋势。
主任医师、教授、博士生导师
同济大学附属东方医院 肿瘤医学部 主任
亚洲肿瘤联盟（FACO）主席
中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长
CSCO 药物安全专家委员会主任委员
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事长
中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员
中国医学继续教育学会腹部肿瘤委员会副主任委员
步履艰难，晚期胃癌一线治疗窘境难解
既往，化疗是晚期胃癌一线标准治疗，但其生存获益有限且副作用大，难以满足患者的临床需求。且由于胃的生物学特性易使胃癌发生腹腔转移、梗阻、患者营养 不良，进一步缩短患者生存时间。
另一方面，胃癌异质性强，使靶向、免疫治疗的发展步履艰难。抗HER2 靶向药物曲妥珠单抗是目前唯一获批的一线靶向药物，但HER2阳性胃癌患者在中国患者中的比例仅为12-132。此外，由于未发现胃癌主要驱动基因，现有靶向药物难以从源头遏制疾病的发生与发展。
李进教授也认为，以上多种因素叠加，导致目前晚期胃癌患者的疗效、生存之差可能排在所有常见癌症的前几名。
“矛”“盾”加持，攻克胃癌一线治疗十年瓶颈
CheckMate -649 研究是目前规模最大的随机、全球性 III 期研究，且是唯一证实免疫联合治疗对比化疗为未经治的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC/GEJ/ EAC）患者带来显著生存获益，并实现 OS 与 PFS 双重获益的全球 III 期研究。
研究结果3显示，与单独化疗相比，无论是在PD-L1 联合阳性评分（CPS）≥1 或 ≥5，还是在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性 GC/GEJ/ EAC 患者，均取得了 OS 及 PFS 获益。
在中国人群方面，CheckMate -649 共纳入 208 名中国大陆患者，预设的中国亚组分析结果4显示，中国人群接受纳武利尤单抗联合化疗的整体获益结果与全球人群一致，在全人群中观察到 OS、PFS、ORR、DoR 等关键数据中具有临床意义的获益，且有获益幅度更大的趋势。
凭借 CheckMate -649 的结果，纳武利尤单抗于 2021 年 8 月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC，不限制 PD-L1 表达。
对此，李进教授点评道，与癌症的抗争之路是一场“攻防”之战，而化疗联合纳武利尤单抗的组合则同时赋予了患者“矛”与“盾”——从机制角度出发，免疫检查点抑制剂如纳武利尤单抗的应用，赋予患者一面坚固的“盾牌”，减少肿瘤细胞对机体的损伤，并通过化疗这把“矛”的细胞毒性杀伤作用，产生协同增敏、延迟效应及旁观者效应，发挥积极的抗肿瘤作用。此外，较先前获批的三线治疗适应症患者，一线治疗的患者的体质状况更好，免疫反应更强。此时应用免疫检查点抑制剂，更能充分发挥其效能，使患者取得更多的生存获益。
与此同时，李进教授还指出，纳武利尤单抗联合化疗方案获批的另一大意义，在于其获益人群的广泛性：考虑到胃癌高度异质性的特点，CheckMate -649研究纳入了涵盖 EAC、GEJC 在内的多种疾病部位的上消化道肿瘤患者，囊括东西方近 30 个国家和地区的超过2000名患者入组，且中国患者获益与全球一致；尽管研究选择了 PD-L1 CPS≥5 患者作为主要分析人群，但最终也取得了全人群 OS 优效的结果。此前，纳武利尤单抗联合化疗已被 NCCN 和 CSCO 指南列为晚期不可切除胃癌一线治疗的推荐疗法，用于 HER2 阴性、CPS≥5 的患者；随着这一方案在美国和中国先后获批一线全人群适应症，李进教授也表示，监管部门批准的适应症具有权威的指导意义，未来有望进一步推动指南的更新。
综上，李进教授认为，纳武利尤单抗取得晚期 GC/EAC/GEJC 一线全人群适应证具有里程碑式的意义，彻底改变了胃癌乃至整个晚期上消化道肿瘤的临床治疗现状，扭转了以往对比单纯化疗仅有HER2阳性患者更为获益的格局，将使更多患者受益。
辅助治疗，胃癌“战争”的下一“要塞”
随着纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中取得瞩目的疗效，其在术后辅助治疗中的应用亦引起了研究者的思考。李进教授表示，胃癌、食管癌等上消化道癌症的术后辅助治疗多以化疗为主，毒副作用较为明显，相比之下免疫检查点抑制剂的价值在于毒副作用程度轻且可控。此外，接受辅助治疗的患者的体质状况等相较晚期患者更好，可更充分发挥免疫治疗的效能。期待 PD-1 抑制剂未来能在上消化道癌症的术后辅助治疗中大展拳脚。
在可切除的上消化道肿瘤辅助治疗领域，目前，纳武利尤单抗已获得了免疫疗法的首个适应症——今年 5 月，FDA 批准其成为全球首个用于食管癌辅助治疗的免疫疗法。获批是基于 III 期 CheckMate -577 研究，结果显示5，在新辅助放化疗（CRT） 后手术，但未达病理完全缓解的食管癌（EC）及 GEJC 患者中，纳武利尤单抗使患者的无病生存期（DFS）翻倍（22.4 个月 vs 11.0 个月，P＜0.001），降低 31%的死亡或疾病复发风险。
以患者利益为指针，指引肿瘤医学未来探索
2020 年 9 月，CheckMate -649 研究亮相 ESMO 大会，凭借显著的疗效，回答了免疫联合化疗用于晚期胃癌一线治疗的争议，仅时隔半年便于 2021 年 4 月 16 日获得 FDA 批准，取得胃癌一线全人群适应症；时隔 4 个半月，又获得了 NMPA 批准。
采访最后，李进教授表示，此次纳武利尤单抗新适应症获批速度之快，不仅说明我国对创新药物和适应症审评审批的效率大大提高，还彰显了以患者利益为中心、加快满足广大患者迫切临床需要的理念，以及对患者的人文关怀；这与国家药品审评中心（CDE）于 7 月颁布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（草案）》 的出发点是一致的。未来，这些鼓励创新的改革举措必将极大地推动我国肿瘤创新药物及其临床研究的发展，为消化道和其他高发癌症的诊疗探索开启一个全新的黄金时代。
参考资料
1、Allemani, Claudia et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet (London, England) vol. 391,10125 (2018): 1023-1075.
2、HER2 阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识（2016 版） 3、Janjigian, Yelena Y et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet (London, England) vol. 398,10294 (2021): 27-40.
4、Lin Shen et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis. AACR 2021, Presentation number CT184.
5、Kelly, Ronan J et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer. The New England journal of medicine vol. 384,13 (2021): 1191-1203.
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