放疗以及以放疗为主的综合治疗是目前鼻咽癌根治性治疗的有效手段。但由于鼻咽解剖结构及所处位置的复杂性以及人们对于“低毒副作用，高疗效”的需求，二维常规放疗技术的局限性——肿瘤区与临床靶区的形状不尽相同，照射野内常包含较多的正常组织；且治疗后，患者易出现张口困难、口干等不良反应，生存质量下降愈发凸显。肖绍文教授介绍，随着影像学技术、计算机技术以及放疗设备的不断迭代与更新，传统的二维技术正被三维技术，乃至六维技术所替代。以三维适形放疗、调强放疗、图像引导放疗等为代表的新技术正推动鼻咽癌进入“精准放疗”的时代。

而鼻咽癌的“精准治疗”不局限于放疗技术的“革命”，靶向治疗及免疫治疗也正驱动鼻咽癌进入“精准治疗”的快车道。

因鼻咽癌组织多高表达表皮生长因子受体（EGFR）以及血管内皮生长因子受体（VEGFR），EGFR单抗、VEGFR单抗、酪氨酸激酶抑制剂及重组人血管内皮抑制素等靶向治疗均可用于鼻咽癌的治疗。在《CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南（2021年版）》中，西妥昔单抗/尼妥珠单抗联合放疗获得了局部晚期鼻咽癌治疗的2级专家推荐。

而谈及到肿瘤治疗，必然绕不开当下最为火热的免疫治疗。所谓的免疫疗法就是通过激发机体免疫，从而达到杀伤肿瘤细胞。肖绍文教授表示，鼻咽癌组织中高表达程序性死亡配体1(PD-L1)且富含淋巴细胞，预示着鼻咽癌可从免疫治疗中获益，而这一点在临床研究中得到了验证。在2020年CSCO大会中，张力教授口头报道了一项3期研究，评价程序性死亡受体1（PD-1）单抗替雷利珠单抗联合GP方案对比安慰剂联合GP方案用于一线治疗复发性或转移性鼻咽癌患者的疗效和安全性。该项研究显示替雷利珠单抗联合GP方案一线治疗复发性或转移性鼻咽癌的有效率达91%。

除了PD-1单抗外，鼻咽癌患者还可从溶瘤病毒疗法中获益。一项多中心3期临床研究比较了瘤内注射重组人5型腺病毒（H101）联合化疗与单纯化疗的疗效及不良反应。该研究纳入了160例头颈、食管鳞癌患者，其中有91例为鼻咽癌患者。研究结果显示，从目标病灶的角度来看，H101联合化疗的有效率[完全缓解率（CR）率+部分缓解（PR）率]显著高于单纯化疗组（72.4% vs 40.4%）。

溶瘤病毒是一类能选择性地感染并杀死肿瘤细胞而不损伤正常细胞的天然或重组病毒。肖绍文教授指出，它并非一个全新的概念，它诞生于20世纪初，并在20世纪50年代-60年代迎来了第一波研发高潮，但由于技术限制以及成果有限，研究者逐渐放弃了这一领域。随着基因工程技术的发展，溶瘤病毒领域的研发热情再次被点燃。

溶瘤病毒通过4种机制发挥作用：（1）溶瘤作用；（2）激发抗肿瘤免疫反应；（3）抗血管生成；（4）基因改造。由于肿瘤的特异性畸变导致细胞信号转导通路无法感知、阻断病毒的复制，肿瘤干扰素缺陷不能调控病毒防御系统，溶瘤病毒可以在肿瘤细胞内进行特异性复制，最终裂解肿瘤细胞。被溶瘤细胞裂解的肿瘤细胞会释放大量的肿瘤相关抗原，增加细胞毒性T淋巴细胞的浸润以及其他免疫相关分子的募集，增加肿瘤特异性免疫反应。与此同时，溶瘤病毒通过诱导趋化因子使“冷”肿瘤变成“热”肿瘤。此外，溶瘤病毒还可感染和破坏肿瘤血管系统，诱导中性粒细胞的内流，导致血管塌陷和肿瘤细胞的死亡；并通过基因改造的方式强化自身的溶瘤作用，增强肿瘤杀伤性。

截至目前，全球在ClinicalTrials上注册的溶瘤病毒相关临床研究已超过100项，应用于肿瘤治疗的溶瘤病毒已有数十种。而在最近20年的临床试验中，最常用的5种溶瘤病毒分别为：腺病毒、单纯疱疹病毒、呼肠孤病毒、牛痘病毒和新城疫病毒，其中腺病毒及单纯疱疹病毒已成功被开发为溶瘤病毒药物并获批上市，分别是： 

• 2005年，H101获得中国国家食品药品监督管理局的批准，成为中国首个且唯一获批上市的溶瘤病毒类抗肿瘤药物，用于治疗转移性鼻咽癌。

• 2015年，经过基因改造的单纯疱疹病毒1（HSV-1）T-VEC获得了美国FDA批准用于治疗黑色素瘤。

除H101及T-VEC以外，一款人肠道细胞病变孤儿病毒RIGVIR于2004年在拉脱维亚获批用于黑色素瘤。虽然大多数溶瘤病毒仍处于临床前及临床研究阶段，仅3款溶瘤病毒成功获批上市，但肖绍文教授相信随着溶瘤病毒基础研究以及临床应用的不断探索，溶瘤病毒将会成为肿瘤治疗中的又一“利器”。

虽然H101获批的适应证仅有晚期鼻咽癌，但在其他肿瘤的临床治疗中，H101亦表现出良好的疗效以及患者生存获益。

一位92岁面部Merkel细胞癌男性患者在2020年4月接受了左侧面部Merkel细胞癌扩大切除、左侧颈部Ⅰ区淋巴结清扫、局部皮瓣转移术。但在术后4月，这位患者因发现左侧颌下肿物至北京大学肿瘤医院就诊。经过淋巴结彩超以及病理活检等检查，患者被确诊为Merkel细胞癌术后左侧颌下淋巴结转移，并且合并高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性阻塞性肺病等多种疾病。

确诊后，患者接受了重组人5型腺病毒（每周一次，共 3次）、高频热疗（每周2次，共8次）以及中药汤剂联合的治疗方案。在首次注射重组人5型腺病毒的2周后（2020年9月16日），患者的淋巴结彩超检查显示，淋巴结由初始的2.2*1.1*1.1缩小至2.0*1.1*0.7，并达到了局部缓解（PR）。在2021年4月的随访中，患者的淋巴结缩小至0.4*0.2*0.2，并维持PR。

肖绍文教授表示，在该案例中，重组人5型腺病毒瘤内多点注射表现出了良好的疗效及安全性。联合高频热疗、中药治疗，产生了协同抗肿瘤效果，肿瘤明显减小，治疗效果达到PR，且无明显的毒副作用。因此，重组人5型腺病毒联合热疗等疗法可能是未来研究方向之一。

参考文献：

1、中国鼻咽癌放射治疗指南（2020版）

2、CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南（2021年版）

3、Kelly E, Russell SJ. History of oncolytic viruses: genesis to genetic engineering. Mol Ther. 2007 Apr;15(4):651-9. doi: 10.1038/sj.mt.6300108. Epub 2007 Feb 13.