李曼

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任

辽宁省特聘教授

辽宁省百千万人才百人层次

中国肿瘤临床学会（CSCO )理事

中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

近年来，抗体偶联药物（ADC）药物T-DXd在乳腺癌治疗领域取得多方面的进展。随着DB-03研究结果的公布，T-DXd为HER2+乳腺癌的治疗带来一场前所未有的地震，全球乳腺癌领域的专家、学者将目光均聚焦至ADC药物当中。目前，T-DXd已陆续登陆欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、ABC6和美国国家癌症综合网络（NCCN）三大国际指南，被推荐为HER2阳性晚期乳腺癌的二线优选方案，由此开启ADC+药物作为抗HER2治疗的主流时代。

DB-03研究是T-DXd在2021 ESMO大会上公布的首个III期临床数据，该研究头对头比较了T-DXd和T-DM1用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物出现进展的HER2+晚期乳腺癌患者。

对于该部分晚期乳腺癌患者，结果显示T-DXd组无进展生存期（PFS）达25.1个月，相比T-DM1，降低疾病进展或死亡风险达72%（HR 0.28，P=7.8X10^-22），T-DXd和T-DM1的1年无进展生存期（PFS）率分别为75.8%和34.1%。由此可见，T-DXd数据震撼无比，较T-DM1显示出压倒性的疗效优势。次要终点显示，T-DXd相比T-DM1显示出明显的总生存期（OS）获益趋势，12个月OS率分别为94.1%和85.9%，T-DXd可提高HER2+晚期乳腺癌OS，进一步降低死亡风险达44%（HR 0.56，P=0.07172），遗憾的是T-DXd并未达到预设的界值。

在2021 SABCS会议上，DB-03研究进一步公布其亚组中经治的脑转移患者数据，再次成为全球关注的焦点。在DB-03研究的脑转移患者亚组当中，T-DXd组与T-DM1组PFS分别为15.0个月 vs 3.0个月， HR 0.25（95% CI 0.13-0.45）。对于基线无脑转移患者，T-DM1组PFS为7.1个月，T-DXd组未达到预设终点，HR 0.30 （95% CI 0.22-0.40），进一步延缓疾病进展风险达70%。

1. 不关乎分层因素，T-DXd均疗效更优

与 T-DM1相比，T-DXd在所有亚组人群中疗效优异，不论患者激素受体状态、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗、内脏转移状态、治疗线数以及基线中是否存在脑转移。在各亚组的客观缓解率（ORR）中，这些分层因素同样适用。在脑转移患者亚组中，T-DXd组相比T-DM1组有更优ORR，分别为67.4% vs. 20.5%；而基线无脑转移患者，T-DXd组的ORR高达82.1%，T-DM1组则仅为36.6%。因此，HER2+晚期乳腺癌患者无论是否存在脑转移，T-DXd都显示出更优的ORR。

2. T-DXd与颅内病灶 缓解及中枢神经疾病减少相关

对于伴有颅内病灶的脑转移患者，T-DXd亚组数据更让人欣喜，其完全缓解率（CR）高达27.8%，接近1/3患者颅内病灶达到CR，而T-DM1组中的CR率仅为2.8%，只有一例脑转移患者达CR。如果从颅内病灶进展情况看，T-DXd组对比T-DM1组的数据为2.8% vs. 22.2%。因此，T-DXd作为ADC药物之一，其可更好的通过血脑屏障，对脑转移病灶具有更优的疗效。

3. T-DXd呈现可管理、可耐受的总体安全性

总体而言，T-DXd和T-DM1的安全性大致相似。T-DXd组的中位持续治疗时间（DoT）显著长于T-DM1组（14.3 vs 6.9个月）。由于患者暴露于药物的时间差异太大，不良反应有也有所不同。暴露时间长，不良反应发生率则可能更高。因此，对于两组的安全性，不能直接比较其不良反应发生率。在整体和剂量调整后，T-DXd在任意级别的治疗相关不良反应、3级以上不良反应和安全性方面都更低。

在≥20%患者所出现的药物不良反应中，不难发现T-DXd亚组中的不良反应以中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻发生比率更高。而T-DM1亚组中以血小板降低及肝功异常更为明显。这些差异主要与两种ADC药物的载药相关，T-DXd的载药为拓扑异构酶抑制剂，是羟基喜树碱类化疗药物，可引起中性粒细胞减少，腹泻、恶心、呕吐的发生比率更高；而T-DM1的载药为抗微管蛋白药物，对转氨酶升高和骨髓抑制的影响比较明显。

此外，T-DXd中未出现4级或5级间质性肺病/肺炎（ILD），亚洲人群（10.9%）和非亚洲人群（10.0%）未发现ILD发生率显著差异。

总之，鉴于T-DXd在各亚组中呈现更好的ORR、PFS及更优的远期生存；无论在脑转移亚组或无脑转移亚组中，T-DXd均较T-DM1获得更好的治疗疗效，且在颅内病灶缓解和中枢神经系统疾病减少方面，T-DXd的数据表现更为优异；在总体安全性方面可管理、可耐受，因此，T-DXd已成为HER2+晚期乳腺癌二线治疗的标准选择。

以往研究表明小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）易透过血脑屏障，亦是HER2+晚期乳腺癌脑转移患者的重要选择之一。

2021 SABCS大会上，一项TKI治疗伴/不伴脑转移的HER2+乳腺癌系统性回顾和荟萃分析探索TKI药物在此类患者中疗效。该研究纳入5项随机对照研究，共入组2437例患者，其中490例患者在基线时存在脑转移，1947例患者在基线时无脑转移。干预组给予图卡替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或阿法替尼类TKI药物联合化疗药物，同时±曲妥珠单抗，对照组为化疗±曲妥珠单抗。该研究结果表明，应用含TKI方案治疗伴/不伴脑转移乳腺癌带来OS和PFS获益程度相似，遗憾的是未有统计学差异。

在脑转移患者中，排除阿法替尼（一种对乳腺癌没有明显活性的TKI）的敏感性分析，表明含TKI方案治疗伴有脑转移乳腺癌可明显延长患者PFS；在脑转移患者中，含有图卡替尼（一种已知具有中枢神经系统活性并能延长PFS和OS的药物）的敏感性分析，表明含TKI方案治疗伴有脑转移乳腺癌OS获益更明显。同时该研究强调，评估TKI药物的研究结果需考虑中枢神经系统受累情况。

那么，对于HER2+乳腺癌脑转移患者的最佳治疗方案，选择单抗类、TKI类还是ADC类药物？

从脑转移临床研究入组标准及定义来看，既往多项临床研究中都排除入组HER2+乳腺癌脑转移患者。因此针对该类患者的一线治疗的临床研究较少，相关数据不足指导临床用药。在HER2+乳腺癌脑转移患者二线治疗研究较多，从以下数据来看，T-DM1在中枢神经系统的ORR仅为21.4%，临床获益率为42.9%，PFS为5.5个月，这与拉帕替尼联合卡培他滨的结果类似。而T-DXd的结果表明，其在脑转移患者的二线治疗中ORR、PFS都更高，可见对于HER2+乳腺癌脑转移患者的二线治疗，T-DXd疗效更优。

而中国国产原研药物吡咯替尼联合方案也在HER2+乳腺癌脑转移患者中进行大胆尝试。结果显示，在未经放疗的脑转移患者中，ORR为74.6%，PFS为12.1个月，其成为T-DXd出现前的临床优效选择。对于HER2+乳腺癌脑转移患者，临床上选择ADC类药物，还是吡咯替尼类小分子TKI药物？目前尚缺乏临床证据。

在HER2+乳腺癌脑转移患者的三线研究中，奈拉替尼未取得良好的ORR和PFS；图卡替尼联合曲妥珠单抗+卡培他滨方案在三线治疗中的ORR为47.3%，PFS达9.9个月，这一不俗表现奠定图卡替尼方案在HER2+乳腺癌脑转移后线治疗中的坚实地位，同时也纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南当中。随着T-DXd的出现，其在HER2+乳腺癌脑转移患者三线及以上的治疗中呈现更优的治疗疗效，也为该部分患者提供了又一临床选择。

随着我国自主创新的小分子酪氨酸激酶抑制剂吡咯替市的上市，其在HER2+乳腺癌患者中表现如何？2021 SABCS大会上，中国HER2+乳腺癌患者接受以吡咯替尼为基础的治疗模式和不良事件：一项多中心、真实研究结果的公布，让国人为之骄傲。

该研究共纳入65家研究中心907例患者，其中HER2+晚期患者为862例。入组的晚期患者基结特征为，既往接受过曲妥株单抗的患者占总人群的82.5%，既往接受过帕妥株单抗的患者占比14.4%，而接受过拉帕替尼治疗的患者占比10.2%。以吡咯替尼为基础的不同治疗方案中，862例患者中有164例出现PD或死亡，占全部人群19%。目前，该研究的PFS和OS尚不成熟，但从HER2+晚期患者接受吡咯替尼的二线治疗数据来看，本研究的中位PFS可达11.7个月。

从安全性数据可见，早期和晚期乳腺癌患者应用吡咯替尼的腹泻发生率较高，占全部人群的70%，无特别严重不良事件发生，患者予止泻药物治疗中，以蒙脱石散和洛派丁胺为最常见。

在我国真实世界中，治疗HER2+晚期乳腺癌患者时选择在一线使用基于吡咯替尼的治疗比例较高，这可能会使其抗肿瘤活性最大化，目前该研究的有效性正在随访当中，期待它可为临床提供更多证据。

吡咯替尼的真实世界数据及吡咯替尼联合治疗方案在国际舞台展示了我国国产原研药物的最强声音，证实吡咯替尼在HER2+晚期乳腺癌一线治疗中的地位。既往“妥妥”双靶是HER2+晚期乳腺癌的一线标准选择，CLEOPATRA研究中纳入人群均为早期未行曲妥珠单抗治疗的患者，随着“妥妥”双靶的广泛应用，目前尚未有大型临床研究探索在早期接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗后出现疾病进展的晚期转移性乳腺癌一线治疗药物。为此，PANDORA研究进行大胆尝试，即吡咯替尼联合多西他赛用于HER2+转移性乳腺癌的一线治疗：一项单臂、多中心II期临床试验，研究终点为ORR。

该研究共纳入患者79例（其中2例排除），晚期患者居多。在第一个阶段中，24例患者达到确认的ORR。该研究结果显示，79例患者的ORR为77.2%，3例患者达CR。

安全性结果示，79例患者的常见不良反应为腹泻。在≥3级不良反应中，腹泻发生率占全人群8.9%；≥3级中性粒细胞减少的发生率占比23%，明显低于未使用粒细胞刺激因子（G-CFS）患者的发生率。这一数据表明，吡咯替尼联合多西他赛在HER2+转移性乳腺癌的一线治疗中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，洛哌丁胺是预防腹泻的有效方法。
 

转载请注明出处。