周俭：胆道肿瘤精准治疗崭露头角|健康小屋_家庭健康终端

原发性肝癌、胆道肿瘤和胰腺癌都是全球常见的恶性肿瘤，我国的发病率和死亡率位居全球前列，如何提高肝胆胰肿瘤诊断、治疗和研究水平，是近年来的临床关注热点。2021年，肝胆胰恶性肿瘤领域取得了多项新进展，为临床诊疗提供了新的借鉴。为更好地梳理最新前沿进展，促进学科发展，并指导临床决策，本报特邀多位领域内权威专家，分享观点。本期特邀复旦大学附属中山医院周俭教授，分享2021年胆道肿瘤领域新进展，展望未来胆道肿瘤临床前行方向。

专家简介

2021年临床研究探索不断，免疫治疗三联方案疗效显著

胆道肿瘤(BTC)包括肝内胆管癌（ICC）、肝门部胆管癌和远端胆管癌，是一种异质性的、高度侵袭性的肿瘤，发病率在全球范围内呈逐年上升趋势，且具有恶性程度较高、治疗困难程度高、预后差的特点，临床亟需更为有效的治疗手段。2021年美国国家综合癌症网络（NCCN）肝胆肿瘤临床实践指南及《中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南（2021版）》均认为，目前在BTC药物临床治疗中化疗仍是基石性手段。近年来，随着精准治疗在肿瘤治疗领域的广泛应用，免疫和靶向治疗的发展也为BTC治疗带来了新的进展和希望，并且免疫治疗也已被指南所推荐。但由于BTC的肿瘤微环境(TME)是高度免疫抑制的，因此需采用联合治疗方案以提高有效的抗肿瘤免疫。目前在靶向血管内皮生长因子(VEGF)与PD-1/PD-L1联合治疗方面已开展了多项临床研究，并取得了令人瞩目的成绩。

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上报道了我院临床研究团队关于PD-1抑制剂联合仑伐替尼、GEMOX一线治疗不可切除的晚期ICC的临床研究数据。该研究入组了30例不可切除的局部晚期或转移性ICC患者。研究结果显示，联合治疗后，患者的客观缓解率（ORR）为80％（24/30，95%CI 61.4%~92.3%），疾病控制率（DCR）达到了93.3％(28/30，95%CI 77.9%~99.2%)。其中，1例患者获得了完全缓解（CR），3例局部晚期患者治疗后成功降期并接受了手术治疗，目前均处于随访中。所有患者的中位无进展生存时间（mPFS）为10.0个月，中位缓解持续时间（mDoR）为9.8个月，且所有患者的总生存期（OS）已达到22.5个月，12个月OS率为73.3%，本研究公布的结果是迄今为止BTC治疗领域中最高的ORR报道数据。此外，在联合治疗的安全性方面，研究中未观察到5级不良事件（AE），3级以上AE发生率为56.7%，总体安全可控。

为充分说明三联治疗的必要性，研究团队还验证了两种方案联合治疗的效果，即仑伐替尼+PD-1抑制剂、仑伐替尼+Gemox的疗效。其中，仑伐替尼联合PD-1抑制剂的总ORR为32.3%；仑伐替尼联合化疗的总ORR也达到了30%，安全性同样可控。但相较以上两组数据，PD-1抑制剂+仑伐替尼+Gemox的三联方案显然疗效更佳。然而，目前获得数据均为Ⅱ期研究结果，三联方案能否成为BTC临床标准治疗还需进一步开展大样本Ⅲ期随机对照试验（RCT）验证，目前已进入Ⅲ期研究筹备阶段，让我们拭目以待后续的研究结果。

结合中国患者特征，期待靶向治疗带来更多惊喜

目前国际上约有10%~16%的ICC患者发生成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合和重排，由此FGFR2抑制剂Pemigatinib和异柠檬酸脱氢酶（IDH1）抑制剂也已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于FGFR2融合基因和IDH1突变的BTC治疗。但我国ICC患者FGFR2融合或重排的分析结果与国外数据尚存一定差异，根据我院临床研究团队在今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上报道的中国人群FGFR2融合数据结果显示，在700多例中国患者样本中仅有6.14%的患者存在FGFR2基因融合或重排。而今年ESMO年会上另一项研究报道也显示，IDH1在中国BTC患者中的突变比例仅为5.72%，相较于欧美人群突变发生率较低。目前Pemigatinib在我国BTC人群中的研究正在我院临床中心开展，现已完成入组，今年ESMO年会上也报道了本研究的相关数据。Pemigatinib单药治疗FGFR2融合或重排BTC患者的ORR为50%，DCR为100%，PFS为6.3个月，我们也期待着最终研究结果的出炉。

除FGFR2抑制剂和IDH1抑制剂，靶向人表皮生长因子受体2(HER2)药物也在BTC中开展了广泛布局。在BTC领域中，约有19%的胆囊癌、17%的肝外胆管癌及5%的肝内胆管癌患者可观察到HER2存在过表达或扩增。目前，由我院樊嘉院士在国内牵头，开展了一项靶向HER2药物ZW25（Zanidatamab）用于HER2阳性胆道系统肿瘤的全球多中心Ⅱ期注册研究（HERIZON-BTC-01）。ZW25是由百济神州公司引进的一款靶向HER2双特异性抗体。2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上报道了ZW25用于HER2阳性胆道肿瘤的Ⅰ期研究结果。在可评估疗效的BTC患者(N=20)中，确认的ORR为40%，DCR为65%，mDoR为7.4个月；且整体耐受性良好，无3级或以上药物相关AE。与Zanidatamab相关的最常见(≥15%)的不良反应的是腹泻(n=9)和输液相关反应(n=6)。上述结果已初步验证了靶向HER2药物在HER2阳性BTC患者中的有效性。因此，我们也对目前正在进行的这项Ⅱ期注册研究结果充满了期待。

乘风破浪、扬帆远航：BTC领域全面进入精准治疗时代

目前在BTC治疗领域，无论是免疫治疗，还是其他精准治疗手段都发展迅速。一系列Ⅱ期研究结果已经证明了PD-1抑制剂用于治疗BTC的有效性和安全性，而这些结果需要更大样本量的Ⅲ期临床研究来进一步确证。期待在未来的1~2年内，这些Ⅲ期研究结果能够为临床医生带来惊喜。

除免疫治疗外，精准靶向治疗在BTC领域中的有效性和安全性也已被验证，未来或将在两种或两种以上治疗方式的联合应用方面开展更多探索。就目前已有数据来看，靶向单药治疗的有效率波动在50%左右，临床医生及研究者们也盼望着联合应用后其有效率能够进一步提升。与此同时，也涌现出了诸如抗T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT)抗体这类新型免疫检查点抑制剂（ICIs），围绕其治疗效果也开展了一系列研究。如2020年ASCO会议上，公布了Tiragolumab（抗TIGIT抗体）+Atezolizumab治疗时，可使Atezolizumab治疗有效率提高约一倍。那么，抗TIGIT抗体联合PD-1抑制剂在BTC领域能否展现出同样的治疗效果还有待进一步研究验证。由百济神州公司开发的BGB-A1217为靶向TIGIT单克隆抗体，目前已与我院临床研究团队合作开展了一项由BGB-A1217联合替雷利珠单抗及化疗用于晚期BTC一线治疗的小样本临床研究，其结果值得期待。

相信随着越来越多新型精准治疗药物的出现，以及更多临床研究结果的出炉，未来BTC领域将拥有更为充分的治疗手段，为广大患者带去福音。

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