传统观点认为遗传因素和成年期不良生活方式,如高热量饮食、缺乏运动和吸烟等,在糖代谢异常的发生发展中发挥了重要作用。然而,近年来越来越多的证据表明,生命早期不良营养环境,包括营养不足和营养过剩,可重塑健康和疾病轨迹,显著增加成年期患糖代谢异常的风险。
由此学者们提出了健康与疾病的发育起源假说,强调了生命早期阶段(围产期胎儿和婴儿)与后期代谢紊乱之间的关系。因此,将糖代谢紊乱的预防和治疗提前到生命早期阶段,从不同的生命时间窗探讨糖尿病的发病机制,将为能量代谢提供一些新的证据、靶点和思路。
孕妈营养吃不上和吃太多 都影响孩子代谢
能量平衡的代谢编程可追溯到发育的早期阶段。Barker教授首次报告,与正常出生体重的男性相比,出生体重较低的男性缺血性心脏病的死亡率更高,因此提出了“代谢记忆”假说。该假说指出,孕期和产后早期母亲营养不良会使子代将来发生各种代谢功能障碍。
近年来,随着经济和社会的发展,饮食和生活方式的改变,早期营养过剩已成为另一个严重的问题,也得到越来越多的关注。
孕产妇肥胖是人类生命早期营养过剩的最典型代表之一。瑞士出生队列研究报告显示,孕妇的体重指数(BMI)是后代儿童期和成年早期发生心血管疾病的重要危险因素。同样,另一项基于人群的前瞻性队列研究发现,与体重正常母亲的子代相比,怀孕期间肥胖母亲的后代在儿童期出现肥胖和不良心脏代谢结局,如较高的收缩压、胰岛素抵抗和较低的高密度脂蛋白胆固醇水平的风险更高。
研究证实,与孕期体重增加正常的母亲的子代相比,妊娠期体重增加超标的母亲的子代发生体重增加、肥胖、高血压和胰岛素抵抗等风险均升高,且独立于孕妇怀孕前的BMI和妊娠期高血糖等因素。
表观遗传学解析代谢编程密码
证据显示,下丘脑中枢调控、肠道菌群、昼夜节律、免疫和炎症反应以及棕色脂肪组织均可能在介导生命早期营养调控后期代谢中扮演了重要角色,但表观遗传学仍是学术界最广为接受的介导“代谢记忆”的关键机制。
DNA甲基化是目前研究最为广泛的一种表观遗传调控机制,代谢相关基因DNA甲基化修饰的持续变化可能部分解释“代谢记忆”。除营养缺乏,生命早期营养过剩也改变了胎盘、脐带、婴儿和成人的DNA甲基化。此外,生命早期营养不良暴露后微RNA(miRNA)谱也发生改变。组蛋白修饰是另一个重要的表观遗传调控机制,但探究其修饰改变在代谢编程中作用的研究目前仍有限。因此,表观遗传修饰可能在生命早期营养对后期糖代谢影响中发挥了重要介导作用。但目前仍面临较多问题待解决。
生命早期干预和成年期代谢
营养干预是另一种阻止与表观遗传调控有关的代谢异常跨代传递的潜在方法。研究显示,母体孕期和哺乳期添加甲基供体—胆碱、甜菜碱、叶酸、维生素B12可保护后代免受肥胖的影响。叶酸已被广泛接受作为孕期的重要营养补充,同时也是DNA甲基化调节剂。多数研究证实了妊娠期间补充叶酸对子代的代谢保护效应,但也有研究发现宫内叶酸暴露与儿童期身体成分并无显著相关性。因此,未来迫切需要更多高质量的队列研究来验证这些效应。
肖新华教授
生命早期营养是除成年期不良环境暴露以外决定糖代谢异常发生发展的另一重要影响因素。将糖尿病的预防和管理提前到生命早期,甚至到生理重塑的关键窗口——胎儿和婴儿阶段。
小结
生命早期营养摄入对塑造后期的健康和疾病轨迹起着至关重要的作用。孕妇营养不良显著增加子代发生代谢紊乱的风险,提示代谢紊乱不应仅归因于遗传因素和成年期的不适当生活方式,还与生命早期营养环境密切相关。
表观遗传学可能是介导“代谢记忆”的关键机制之一。生命早期不良生活方式的干预,包括生活方式调整(饮食管理和体育锻炼)、食物中生物活性成分的补充以及营养干预,可能是阻止母亲营养不良对后代代谢健康影响并进一步纠正疾病轨迹的有效措施(图1)。
我们强调并呼吁,更广泛地关注早期生命环境,在生命早期采取治疗、管理,特别是预防措施,可能会有效遏制糖尿病和其他代谢性疾病患病率的迅猛增长,极大地减轻全球的经济负担。
健康城市是世界卫生组织在1994年给健康城市的定义。是一个不断开发、发展自然和社会环境,并不断扩大社会资源,使人们在享受生命和充分发挥潜能方面能够互相支持的城市。上海复旦大学公共卫生学院傅华教授等提出了更易被人理解的定义:“所谓健康城市是指从城市规划、建设到管理各个方面都以人的健康为中心,保障广大市民健康生活和工作,成为人类社会发展所必需的健康人群、健康环境和健康社会有机结合的发展整体。
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