达雷妥尤单抗联合方案在MM&AL中的进展
【S180】CASSIOPEIA研究：DARA维持治疗给NDMM患者带来显著的生存及缓解获益
CASSIOPEIA第2部分中期分析显示，在适合移植的NDMM患者中，与观察组相比，DARA维持治疗的PFS显著延长，并显著增加缓解深度和MRD阴性率，且安全可耐受。
CASSIOPEIA是一项两部分、开放标签、随机、III期研究。将第1部分中接受DARA+硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）或VTd诱导治疗后，达到≥PR的患者重新随机化分组，分别接受DARA维持治疗或观察，比较两组的疗效。
中位随访时间为35.4个月，与观察组相比，DARA维持组的PFS显著更长（表1），且在大多数亚组中显示出一致的PFS优势。DARA维持治疗的PFS获益在VTd诱导/巩固治疗的患者中更为明显（HR 0.32，95%CI 0.23–0.46）；在D-VTd诱导/巩固治疗的患者中，无论后续是否再使用DARA维持治疗， PFS获益无明显差异（HR 1.02，95%CI 0.71–1.47）。与观察组相比，DARA组达到≥CR及MRD阴性（10-5）的患者更多（表1）。
既往未接受过DARA治疗的患者和接受过DARA治疗的患者，在维持阶段使用DARA发生输注相关反应的比例（90%为1/2级）分别为54.5%和2.2%。与观察组相比，DARA维持治疗未出现新的安全性事件（表1）。
表1：DARA维持组 vs 观察组的疗效和安全性对比
【S189】ANDROMEDA研究：D-VCd治疗新诊断AL，可实现更快、更深缓解
ANDROMEDA研究的更新结果进一步支持：在新诊断的AL患者中，D-VCd方案优于VCd方案（更快达到≥VGPR，更高比例患者达到血液学CR、≥VGPR及主要器官缓解，且安全性良好）。
ANDROMEDA是一项正在进行的开放标签、随机、对照、III期临床试验。将388例新诊断的AL成人患者按1:1随机分配接受DARA+硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）或VCd治疗。本次EHA大会对ANDROMEDA研究的最新数据进行了更新。
截止2020年11月，D-VCd组和VCd组的中位治疗时间分别为18.5和5.3个月，40％的D-VCd患者仍在接受治疗。D-VCd组的血液学CR率、VGPR率、主要器官缓解率均明显高于VCd组（表2）。另外，在缓解患者中，D-VCd组从随机化分组至达到≥VGPR的中位时间（0.56个月）短于VCd组（0.82个月）。
表2：D-VCd 与 VCd组血液学、器官缓解数据对比
有71例患者死亡（D-VCd，31；VCd，40）。从第7个周期开始，在D-VCd组中，≥5％的患者未发生3/4级治疗相关不良事件（TEAE）。在第6周期后，在D-VCd组中未见全身输注相关反应。
双特异性抗体在RRMM中的进展
【S191】Talquetamab（GPRC5D/CD3双抗） 以RP2D治疗RRMM，临床缓解率较高、耐受性良好
在RRMM患者中，Talquetamab的RP2D为每周405μg/kg SC。在该RP2D下，ORR为63%，且未发生剂量限制性毒性。Talquetamab在RRMM中具有较好的前景。
本研究报告了以推荐的2期剂量（RP2D，静脉内0.5-180μg/kg或皮下5.0-800μg/kg）给予Talquetamab治疗RRMM患者（既往中位治疗线数为5.5线）的首个1期人体研究结果更新。
在RP2D下未发生剂量限制性毒性。RP2D剂量下最常见的AE为细胞因子释放综合征（CRS，79%；4%为3级）、中性粒细胞减少症（64％）、贫血（57%）和味觉障碍（57％）。32%的患者报告了感染，7%报告了神经毒性，75%的患者发生皮肤相关AE。
ORR为63%，50%达到VGPR；53%的三重难治性患者和100%的五重难治性患者达到缓解；至首次缓解的中位时间为1.0个月，缓解持久且随时间推移而加深。
在离体细胞毒性试验中，以RP2D给予Talquetamab，其暴露量维持在最大有效浓度（EC）目标水平以上，并观察到持续的T细胞活化作用。
【S193】Teclistamab（BCMA/CD3双抗）以RP2D治疗RRMM，缓解程度深且持久
Teclistamab以每周1,500μg/kg SC的RP2D治疗RRMM患者，耐受性良好，ORR达65%，值得作为单一疗法和与其他药物联合进行进一步研究。
本研究报告了Teclistamab（静脉[n=84]，0.3-19.2μg/kg，每两周一次；19.2-720 μg/kg，每周一次或SC[n=72]，80.0-3000μg/kg，每周一次。递增剂量≥38.4 μg/kg）治疗RRMM患者（既往中位治疗线数为5线）的首个I期人体研究的更新结果，以确定RP2D及在RP2D下的安全性和耐受性。
在RP2D下未发生剂量限制性毒性。最常见的AE为CRS（70%；无3/4级事件）和中性粒细胞减少症（60%）。40例患者可评价疗效，ORR为65%（≥VGPR率：58%；≥CR率为30%）。至首次缓解的中位时间为1.0个月；中位随访5.3个月时，中位缓解持续时间尚未达到，且88%的缓解患者仍在继续治疗而且随着时间的推移，缓解程度持续加深。在14例可评价MRD的患者中，9例CR患者达到MRD阴性（10-6）。
在RP2D下，Teclistamab在整个给药间隔内持续暴露并超过目标水平，也观察到持续的T细胞活化作用。
CAR-T疗法在RRMM中的应用
[S190] CARTITUDE-2研究初步结果：Cilta-cel治疗RRMM，可获得早期和深度缓解
以RP2D单次输注Cilta-cel治疗RRMM患者，1个月可达缓解，1.9个月可达最佳缓解，ORR高达95%，且缓解程度较深，安全性可控可管理。
CARTITUDE-2是一项多队列、II期研究，旨在评估MM患者在各种临床情况下使用Cilta-cel的安全性和有效性，并探讨门诊用药的适用性。本次EHA大会报告了A组（既往接受过1-3线治疗的进展性MM患者）的初步结果。
截止2021年2月，有20例患者接受了Cilta-cel治疗，ORR为95％，其中75％达到≥CR，85％达到≥VGPR。至首次缓解、最佳缓解的中位时间分别为1.0个月和1.9个月；中位缓解持续时间未达到。在数据截止日期时，所有MRD可评价的患者均达到MRD阴性。
常见（≥20%）的血液学AE为中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、淋巴细胞减少症和白细胞减少症。85%的患者发生CRS，10%为3/4级。20%的患者发生神经毒性（均为1/2级）。3例患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
MM作为常见的血液恶性肿瘤之一，其研究方法的探索也一直是热点领域，尤其是免疫治疗在MM领域迅速发展。目前，MM的免疫治疗研究多集中在CD38、BCMA等靶点。
靶向CD38的单克隆抗体是MM免疫治疗的先驱， DARA则是代表药物。自2015年在美国获批后，已在临床广泛应用，今年4月又在国内斩获新适应症。无论是NDMM还是RRMM，DARA在其中均处于至关重要的地位。在本次EHA大会上公布的多项研究结果也进一步证实了DARA的上述地位。CASSIOPEIA研究的第2部分结果，佐证了DARA在NDMM患者维持治疗方面的优势。除了MM，DARA联合方案还在其他领域表现出优势，AL是其中之一。2021年1月，D-VCd方案获批用于新诊断的AL患者，随着本次ANDROMEDA研究的更新结果公布，D-VCd方案已成为AL患者的治疗新标准方案。我相信，随着DARA皮下注射剂型、各种新型组合方案的晚期数据的完善， DARA在MM，甚至血液领域的应用前景将更为广阔。
在CD38单克隆抗体的带动下，MM领域也诞生了许多新型免疫治疗，包括双特异抗体、抗体药物偶联物、CAR-T细胞治疗等。本次EHA大会公布了两种双特异性免疫球蛋白G4抗体，在RRMM中都有不错表现，其中Teclistamab靶向BCMA和CD3，Talquetamab靶向新靶点GPRC5D和CD3，而且均可皮下给药，方便快捷，有一定的应用前景，下一步可对它们进行进一步开发，如联合治疗。
在MM中，CAR-T细胞治疗主要以BCMA为靶点，目前已显示出显著疗效。本次EHA大会公布了Cilta-cel治疗RRMM的CARTITUDE-2研究的初步结果，在既往1-3线治疗的RRMM患者中，疗效显著，安全性可控可管理。Cilta-cel含有双重BCMA表位结合部分，亲和性高，它的其他研究结果也比较乐观，目前已纳入我国突破性治疗药物认定，有望今年在美国上市，也期待CAR-T治疗在国内的可及性，为RRMM患者带来更多的免疫治疗选择。
傅卫军 教授
上海长征医院血液科
全军血液学专委会委员
亚洲骨髓瘤工作组成员
《中国内科年鉴》副主编，血液学专业主编
参考文献
1. Moreau P, et al. 2021EHA. Oral S180.
2. Kastritis E, et al. 2021EHA. Oral S189.
3. Krishnan AY, et al. 2021EHA. Oral S191.
4. van de Donk NWCJ, et al. 2021EHA. S193.
5. Agha M, et al. 2021EHA. Oral S190.
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