人物专访

徐开林：CAR-T治疗ALL疗效好，治疗后为何复发？

字号+ 作者： 医脉通 来源：医脉通血液科 2021-11-08 我要评论

徐开林教授分享了CAR-T治疗R/R ALL的研究进展，以及CAR-T治疗后疾病复发的机制及其在研的应对策略。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法一直都是血液恶性肿瘤领域关注的重点，2021年4月16日，徐州医科大学血液病研究所所长徐开林教授在中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会上，分享了CAR-T治疗复发/难治性（R/R）急性淋巴细胞白血病（ALL）的研究进展，以及CAR-T治疗后疾病复发的机制及其在研的应对策略，医脉通将报告的主要内容整理如下。

 

ALL的CAR-T研究现状

 

目前用于B细胞ALL（B-ALL）治疗的CAR-T疗法的热门靶点主要为CD19，其次为CD22和CD20。国际上已上市的两款用于治疗R/R B-ALL的CAR-T疗法均以CD19为靶点，分别为Tisagenlecleucel（Tisa-cel）和Axicabtagene Ciloeucel（Axi-cel），其共刺激分子分别为4-1BB和CD28。
 
从国内外CD19 CAR-T治疗R/RB-ALL的研究结果来看（如下表），国内研究的完全缓解（CR）率约为80%-96%，高于国外的研究数据。徐开林教授表示，CAR结构一直在不断优化，不同临床试验的入组条件也不完全相同，而且随着临床试验的深入，研究者对于CAR-T不良事件的处理经验不断丰富，因此，不能武断地认为国内CAR-T研究比国外好，实际上在原研方面国内与国外还有很大差距。

 

表1 国外CD19 CAR-T治疗R/R B-ALL的代表性研究结果

 

表2 国内CD19 CAR-T治疗R/R B-ALL的代表性研究结果

 

ELIANA研究的长期随访数据显示，6个月时无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率分别为73%和90%；12个月时EFS率和OS率分别为50%和76%，由此可见，CD19 CAR-T治疗R/R B-ALL的远期疗效不理想。
 
CD22CAR-T治疗B-ALL的研究结果（Nat Med 2018 Jan; 24(1):20-28）显示，5例既往CD19 CAR-T治疗后CD19dim或CD19-复发的B-ALL患者接受CD22 CAR-T仍然有效。徐开林教授指出，CD22 CAR-T作为CD19 CAR-T的补充，是非常有意义的。
 
徐开林教授表示，随着CAR结构的优化和不良事件管理策略的优化，CAR-T治疗的不良事件发生率将逐渐减低，未来长期疗效的维持将成为亟待解决的问题。

 

CAR-T治疗后疾病复发的可能机制

 

既往研究（Nirali N et al. Nature ReviewsClinical Oncology. 2019）显示，多达50%的前体B-ALL患者在接受CD19 CAR-T或CD22 CAR-T治疗12个月内疾病复发。早期复发多为抗原阳性复发，晚期复发多为抗原阴性复发。
 
抗原阳性复发的可能机制：
1）固有的T细胞质量不佳：固有的T细胞质量是CAR-T细胞持久性的决定因素之一，既往多线化疗或放疗对其均有一定影响。
2）CAR-T细胞亚群（CD4+与CD8+ T细胞的比例为1：1）：目前CAR-T细胞中哪些亚群起到最关键的抗肿瘤作用尚不明确。
3）CAR结构中共刺激分子的影响：基于4-1BB的CAR-T细胞的中位持续时间更长，而基于CD28的CAR-T细胞输注后的扩增峰值出现时间更早。CAR-T细胞持久性及快速扩增两者中哪一个对于疗效具有更关键的作用，还有待进一步研究探索。
4）CAR-T细胞中缺乏中央记忆或干细胞样记忆性T细胞
5）CAR-T治疗期间PD-1表达增加会使CAR-T细胞的寿命缩短，PD-1/PD-L1阻滞可改善CAR-T的持久性
6）人对于鼠源CAR的单链抗体可变区具有天然的免疫排斥作用，这也是鼠源CAR-T治疗后复发的机制之一。目前人源化的CAR-T研究已越来越多。
 
抗原阴性复发或抗原低表达复发的可能机制：
1）CD19抗原丢失：包括CD19异构体形成，CD19表达降低，转运至细胞表面的CD19减少等。
2）CD19的调变（免疫逃逸的机制），丢失：CAR-T在杀伤靶细胞的同时，靶细胞将靶抗原转移到CAR-T上，导致CAR-T互相残杀。
3）恶性肿瘤细胞表型不均一，存在CD19-亚克隆（例如：ph+ ALL）
4）ALL通常以混合型白血病的形式出现
 
除以上机制以外，肿瘤干细胞的存在也是导致复发的机制之一。早期的肿瘤干细胞到底是CD19+还是CD19-，目前尚存争议。
 

CAR-T治疗后复发的应对策略

 

基于以上复发机制，研究者也采取了相应的应对策略。人源化的CAR-T能够大大减少人体对异源序列产生的免疫应答，但是残存的少量鼠源序列仍可使人体产生一定的免疫应答，因此，发展全人源化CAR-T成为了CAR-T临床应用的发展趋势之一，目前已有CD19、CD22等全人源CAR-T用于临床研究。
 
另外，为了杀伤肿瘤干细胞，研究者进行了CAR-T桥接异基因造血干细胞移植的尝试，研究结果显示，成人ALL患者CAR-T治疗达微小残留病阴性（MRD-）CR后桥接异基因造血干细胞移植可以明显改善患者的生存。
 
除此之外，为了更好的模拟天然T细胞的活化过程，研究者尝试在CD20 CAR的结构上平行表达12种不同共刺激因子，临床前研究证实平行表达OX40的CD20 CAR-T细胞具有更好的增殖扩增能力，且在抗原刺激后凋亡减少，可有效清除CD20+的B细胞，显著延长负瘤小鼠的生存时间。该CAR-T细胞用于治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的临床试验结果显示，5例入组患者均获得了缓解，2例获得CR，3例获得部分缓解（PR），无严重细胞因子释放综合征（CRS）发生，无神经毒性表现。徐开林教授表示，期待平行表达OX40的CD20 CAR-T细胞用于治疗ALL的研究结果。
 
多数研究结果显示，CD19 CAR-T治疗缓解后复发的患者，再次输注原CAR-T细胞治疗的疗效不佳，CR率不足30%。徐开林教授表示，在CD19 CAR-T治疗复发后可以考虑更换治疗靶点、双靶点CAR-T治疗、更换人源化或全人源化CAR-T治疗或更换其他共刺激分子的CAR-T治疗等。
 
除了在CAR-T领域的探索，研究者还将CD19CAR-T与其他单克隆抗体及小分子药物进行联合，包括PD1/PD-L1抑制剂、来那度胺、去甲基化药物、利妥昔单抗、4-1BB激动剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂等。徐开林教授表示，CD19 CAR-T与其他药物联合是一个非常值得探索的方向，相关的临床试验非常多，也取得了不错的研究结果，但目前CD19 CAR-T与其他药物联合能否为ALL患者带来获益还缺乏头对头研究进行验证。

 

 
 
 
 
 
 

徐开林 教授

  • 徐州医科大学血液病研究所所长

  • 徐州医科大学造血干细胞移植中心主任

  • 江苏省骨髓干细胞重点实验室主任

  • 中华医学会血液学分会委员，实验诊断学组副组长

  • 中国医师协会血液科医师分会常委

  • 江苏省血液学分会主任委员

  • 国家自然学科基金初审、终审专家

  • 卫生部及江苏省有突出贡献的中青年专家

 

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