随着慢性淋巴细胞白血病（CLL）一系列新药的问世，CLL的治疗模式也出现了改变，随之产生的问题也需要临床医生思考。在近期举办的“CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟工作会议暨2021年白血病·淋巴瘤高峰论坛”会议上，北京大学人民医院杨申淼教授以“慢性淋巴细胞白血病走向2021”为题进行了专题报告，对CLL过去、现在和未来的治疗方案转变进行了详细阐述。医脉通将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

专家简介

 

 

 

杨申淼 教授

北京大学人民医院血液科副主任医师、医学博士

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液学青年委员

北京中西医结合血液学会委员

随着一系列临床试验针对BTK抑制剂（BTKi）疗效的验证，无化疗方案治疗CLL逐渐被临床医生所关注。基于BTKi与免疫化疗分别对年轻患者、老年患者以及unfit患者的研究，可以看出BTKi对无进展生存期（PFS）获益的优势。但杨申淼教授同时也强调了免疫化疗对于非高危CLL患者，即IGHV突变型及不伴TP53突变患者的治疗意义，针对非高危患者，免疫化疗仍是一线选择。

RESONATE研究比较了BTKi与抗CD20单克隆抗体治疗复发/难治性（R/R）CLL患者的疗效，结果显示，伊布替尼组的PFS显著优于Ofatumumab组，经过6年的随访，两组患者的总生存期（OS）未见明显差异。RESONATE研究应用伊布替尼与真实世界研究应用免疫化疗的对比也表明，BTKi在PFS与OS方面的获益明显优于免疫化疗。

CLL14研究纳入432名患者，比较了BCL-2抑制剂（维奈克拉）+奥妥珠单抗与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗治疗CLL的疗效，停药后，维奈克拉+奥妥珠单抗组患者的PFS显著优于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组（图4）。另外，MURANO研究也对比了维奈克拉+利妥昔单抗与BR方案（利妥昔单抗+苯达莫司汀）的疗效差异，同样，前者在PFS与OS方面表现出显著优势。

杨申淼教授表示，现今无化疗药物众多，因此“选择”尤为重要。应该选择BTKi持续治疗还是BCL-2抑制剂联合抗CD20单克隆抗体治疗？

RESONATE-2研究中，伊布替尼持续治疗CLL 5年后，总缓解率（ORR）可达90%以上，完全缓解（CR）率仅为30%。CLL14研究中，随访至18个月时，维奈克拉+奥妥珠单抗组的微小残留病（MRD）阴性率可达47.2%（图5）。尽管BTKi与BCL-2抑制剂+抗CD20单克隆抗体治疗CLL患者的反应深度有所不同，但多项研究显示两种治疗方案无论在初治患者还是R/R患者中，PFS均相似（图6）。因此杨教授表示，持续治疗与有限治疗的选择较为困难。

RESONATE-2研究应用伊布替尼治疗del(11q)与IGHV未突变型CLL的5年PFS率分别为79%和67%，中位PFS均未达到。另外泽布替尼一线治疗伴del(17p) CLL患者的研究中，18个月OS率达95.4%，18个月PFS率达90.6%。研究显示，BCL-2抑制剂+抗CD20单克隆抗体对高危患者具有一定风险，但还需更进一步研究。因此综上，杨申淼教授认为，BTKi长程治疗对于高危患者获益更多，对于低危的患者，BCL-2抑制剂的有限治疗相对更安全。

杨申淼教授表示，在BTKi治疗后疾病进展的患者可以考虑更换BCL-2抑制剂治疗，但对于BCL-2抑制剂治疗后疾病进展的患者，应怎样选择下一步的治疗方案值得探讨。有研究针对维奈克拉治疗后进展的处理策略做了阐述，该研究共纳入326例患者，在维奈克拉治疗后序贯BTKi治疗中发现，既往未应用过BTKi的患者应用BTKi后可获得较高的ORR，同时可获得持续的缓解；而对于既往应用过BTKi的患者，如果对BTKi耐药，再次应用BTKi则不再有效。

因此，针对BCL-2抑制剂有限治疗，出现停药后疾病进展，应当结合原药治疗反应进行下一步治疗方案的选择。另外对于BTKi与维奈克拉序贯治疗方案的可行性方面，BTKi非耐药中断是再次BTKi获益的前提。

杨申淼教授认为，面对目前众多的BTKi，如何针对性地选择合适的药物是临床医生需要仔细考虑的问题。杨申淼教授主要强调了更换不同BTKi要综合考虑患者对既往治疗方案不耐受或耐药的情况。

基于CLL患者MRD进行治疗方案的调整可能是未来的治疗导向。杨申淼教授认为，联合治疗达到深度缓解、实现短程治疗仍需进一步探索具体实施方案，对于治疗时机、缓解深度的界定以及治疗指征，目前均无统一标准。