肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，中国是肝癌大国。既往，我国肝癌患者的预后很差，药物研究进展缓慢。近年来，随着各种新方案的崛起，肝癌的系统治疗日新月异，患者的生存获益大幅度改善。2021 CSCO年会上，南京金陵医院秦叔逵教授对阿可拉定一线治疗预后较差的晚期肝细胞癌研究和IMbrave150研究中国人群患者报告结局进行了深入解读。在此，医脉通特邀秦叔逵教授分享这两项研究的临床价值，畅谈晚期肝癌的免疫治疗前景。

中国是肝癌的高发国家，中国的人口只占全球的19%，但中国肝癌的发病和死亡例数接近全球的一半，分别占45.3%和47.1%。由于大多数患者都伴有基础肝病，因此肝癌起病隐匿、进展较快，确诊时多为中晚期，只有少部分肝癌患者可以进行手术切除、肝移植或其他局部治疗。然而，接受了局部治疗患者的复发和转移风险仍然很高。对于晚期肝癌患者，如果不接受任何抗肿瘤治疗，患者的中位总生存期（OS）只有4个月左右。即使接受了传统抗肿瘤治疗，也只能延长两个多月的生存时间。因此，肝癌一度被称为“癌中之王”。

近年来，肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤等的诊疗均取得了明显的进步，而肝癌的发展远远落后于这些癌种。乳腺癌的五年生存率可以超过90%，而我国肝癌的五年生存率只有12.1%。因此，肝癌的诊疗引起了国内外学术界的高度重视。

阿可拉定是一种从天然药用植物淫羊藿中提取、分离、纯化得到的小分子药物，属于国家中药1.2类新药。基础研究数据表明，阿可拉定具有免疫调节作用，可降低血液中IL-6浓度，抑制其下游信号通路JAK2/STAT3磷酸化，抑制PD-L1等的表达，影响炎症因子的释放，进而改善肿瘤微环境。II期临床研究发现，TMB、PD-L1、AFP、IFN-γ和TNF-α等指标都与阿可拉定的疗效密切相关。

本次报道的多中心、随机、双盲、双模拟III期临床研究，探索了阿可拉定或华蟾素片一线治疗基线较重预后较差晚期肝细胞癌的疗效和安全性。基于既往研究结果，同时，借鉴了最新国际临床研究——REACH2研究中应用外周血标志物AFP的成功经验，本研究最终采用的是复合生物标志物及适应性富集设计。对于富集人群生物标志物指标的选择，研究者也进行了多方考量。鉴于检测TMB和PD-L1表达需进行肝穿刺，患者和家属接受度低，无法动态观察，而IL-6检测在临床上存在一定问题，研究最终选择了三项复合生物标志物指标（三项指标中至少任两项为阳性为富集人群）：AFP>400ng/ml、IFN-γ>7.0pg/ml、TNF-α<2.5pg/ml。目前，这三项指标的检测技术都比较成熟，采外周血即可检测，未来也将方便临床使用。

该研究共纳入280多例患者，其中富集人群为71例。结果显示，与华蟾素片对照组相比，阿可拉定一线治疗可显著提高富集人群的生存获益，两组的中位OS分别为13.54个月和6.87个月（HR=0.43，p=0.0092）。在整体人群中，阿可拉定与华蟾素片的生存结果没有显著差异。但值得注意的是，在加入模拟剂后华蟾素片疗效大幅提高，OS从既往的7个多月提高到12个月左右，但阿可拉定组的OS结果仍能与之媲美，侧面肯定了阿可拉定的疗效。更加重要的是，若疾病进展后继续口服阿可拉定，中位OS对比华蟾素片组同样显著延长，可以持续获益，这与阿可拉定免疫调节机制也是相辅相成的。安全性方面，与华蟾素片组相比，阿可拉定组的不良事件发生率和发生程度均更低，特别是消化道不良事件。另外，尽管没有头对头研究，但从数据上看，与已经上市的化疗药物、靶向药物以及免疫检查点抑制剂相比，阿可拉定的安全性也更具优势。

图：富集人群中位OS和疾病进展人群中位OS

阿可拉定的成功，不仅有很好的临床价值，还有重要的科研意义。一方面，阿可拉定为基线病情复杂预后较差的肝癌患者提供了新的治疗选择。另一方面，阿可拉定也为其他中药的现代化提供了很好的借鉴。

在晚期肝癌的治疗探索中，IMbrave150研究也十分引入注目。IMbrave150是一项全球性多中心研究，旨在评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的疗效和安全性。贝伐珠单抗能改善肿瘤微环境，抑制Treg细胞，激发T细胞对肿瘤抗原的反应，协同PD-L1抑制剂阿替利珠单抗发挥作用。该研究全球共纳入501名患者，其中中国患者194例。

IMbrave150研究结果表明，在全球人群中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼的中位OS分别为19.2个月和13.4个月（HR=0.66）；在中国亚组中，两组的中位OS分别为24.0个月和11.4个月（HR=0.53）。所谓“雪中送炭易，而锦上添花难”，中国人群的疗效比试验整体人群更出色，其原因一是欧美国家的晚期肝癌患者本来生存期就更长，在这个基础上再延长相对更难，但中国患者生存期相对较短，因此阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的生存获益更为明显；原因二是整个试验过程中中国的专家学者与申办方、CRO公司共同努力，很好地把握临床试验的质量控制。安全性方面，中国人群与全球人群表现基本一致，联合治疗与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号。

在2007年索拉非尼上市后，至IMbrave150数据公布前，晚期肝癌的治疗一直没有跨越式的突破。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗首次突破了索拉非尼的疗效瓶颈，使肝癌一线治疗进入了索拉非尼“后时代”。IMbrave150研究改变了肝癌的治疗格局，为临床提供了疗效、安全性和可及性俱佳的联合治疗方案，同时这种联合治疗模式也改变了治疗理念，为其他研究的开展带来了有益启发。

原发性肝癌的诊疗近年来取得了长足的进步，最近3年的治疗进度超过过去30年的总和。目前，肝癌已脱掉了“癌中之王”的帽子，在IMbrave150研究当中，一线治疗中国亚群的中位OS达24.0个月；在CheckMate-040研究中，一线治疗中位OS达28.6个月，二线治疗中位OS仍在15个月以上。

晚期肝癌的治疗，已经从单药治疗走向了联合治疗。在一线治疗当中，IMbrave150研究阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、ORIENT-32研究信迪利单抗联合达贝伐珠单抗、RESCUE研究卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等方案的成功，提示临床以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的联合治疗是肝癌新的治疗模式。但是必须指出，联合治疗需要有充分的研究数据证明其可以协同增效或者减毒才能使用，国家药监局药品审评中心也出示了联合用药的指导原则，应该学习遵守。总体而言，肝癌未来的治疗将是以免疫治疗为主导的联合治疗，包含了不同药物的联合，也包含了药物与手术、放疗、介入治疗甚至消融治疗的联合，有望改变肝癌患者的生存结局。