2020年10月30~11月1日，由四川省肿瘤学会、四川大学华西第二医院、华西医院、中华医学会《国际输血及血液学杂志》联合主办的“2020骨髓瘤最新诊疗进展论坛（成都）”于四川省成都市召开。会上，南京医科大学第一附属医院李建勇教授以“慢性淋巴细胞白血病规范化治疗”为题进行了分享，医脉通汇总其精华，分享如下。

 

 

 

 

 

 

李建勇 教授

• 南京医科大学第一附属医院血液科主任、博士生导师、博士后合作导师

• 中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长

• 中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长

• CSCO中国淋巴瘤联盟副主席

• 中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长

• 江苏省老年医学会血液学分会主任委员

• 江苏省医师协会血液科医师分会候任会长

• 江苏省医学会血液学分会前任主任委员

• 南京医学会血液学分会主任委员

• 中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员

• 中国免疫学会血液免疫分会常委

李教授表示在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗前，我们首先要明确诊断和治疗指征，治疗方案的选择应根据患者的年龄、生物学特征、伴随疾病、合并用药、经济条件、临床试验及治疗医院等综合决定。随后，李教授分别详细介绍了CLL一线治疗、复发/难治（RR）CLL治疗和CLL新的治疗模式。

一些研究结果均显示新药联合方案优于传统化学免疫治疗（CIT）方案，CLL的一线治疗目前已基本进入无化疗时代。李教授表示，即使在新药时代，CIT在CLL的治疗中仍有一定地位。

CLL10试验表明，FCR方案（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）虽然在除年轻/fit患者外的治疗中预后不如BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗），但其在IGHV突变、无11q-和p53基因缺失的患者中依然保持着70%左右的无进展生存（PFS）率；单纯IGHV突变的患者使用10年后几乎无一例复发，保持着50%左右的PFS率。

在CLL14试验中，苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（obinutuzumab）可使30%以上的CLL患者达到微小残留病（MRD）阴性，与维奈克拉联合奥妥珠单抗组中达MRD阴性的患者相比，两组PFS无显著差异。

在A041202试验中，对于IGHV突变的患者，BR方案与伊布替尼的早期预后相似。E1912试验结果显示，对年龄≤70岁初治CLL患者而言，IR方案（伊布替尼+利妥昔单抗）在PFS和总生存期（OS）及安全性方面均显著优于FCR方案。但对于IGHV突变患者，两组无明显差异。可见，对于IGHV突变的患者，CIT仍有一定地位。

李教授对CLL的一线治疗进行了小结，对有治疗指征的CLL患者，如果有合适的临床试验，建议积极参加临床试验。预后良好（如无TP53异常、IGHV突变、无11q-等）的fit或unfit患者选择CIT，其他患者选择新型小分子靶向药物或联合抗体（如下图）。

李教授表示，对有治疗指征的RR CLL患者，临床试验是一种较好的治疗选择。此外，BTK抑制剂在RR CLL治疗中发挥重要作用，其结合机制如下图。

研究显示，伊布替尼+CAR-T治疗伊布替尼失败CLL可取得较好疗效。一篇发表在Blood Advances上的研究结果显示，异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）治疗既往经靶向治疗CLL的3年PFS率可达61%，3年OS率可达73%。双特异性抗体+伊布替尼可增加双特异性抗体对CLL细胞的杀伤作用，对伊布替尼耐药的CLL细胞仍可取得较好的疗效。

对于RR CLL患者：一线治疗使用CIT，二线治疗可选用BTK抑制剂或维奈克拉，对于持续缓解3年以上的患者，可重复使用CIT；一线治疗选用BTK抑制剂的患者，二线治疗使用维奈克拉或二代BTK抑制剂；如一线治疗选用含维奈克拉方案，二线治疗选用BTK抑制剂（如下图）。另外CAR-T治疗、Allo-SCT、双特异性抗体也是一种治疗选择。

在一项关键1b/2期PCYC-1102试验中，伊布替尼治疗（一线/复发难治）CLL的结果显示，总缓解率（ORR）近90%，但完全缓解（CR）率较低（如下图），生存情况较好，但缓解深度不够。所以需要长期服用。但长期服用伊布替尼存在CLL进展、Richter转化等问题。在这种情况下，time-limited治疗成为值得关注的热点。

MURANO研究显示，对于RR CLL患者，维奈克拉+利妥昔单抗方案较BR方案显著提高治疗2年后3个月外周血MRD阴性率（62.4% vs 13.3%）。CLL14研究显示，维奈克拉联合奥妥珠单抗较苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗显著提高治疗1年后3个月外周血MRD阴性率（75.5% vs 35.2%）和骨髓MRD阴性率（56.9% vs 17.1%）。以上两项time-limited研究表明，如果达到MRD阴性，患者的生存情况较好；如未达到MRD阴性，则患者的PFS普遍较短。

伊布替尼+FCR（iFCR）一线治疗CLL患者的time-limited研究结果显示，骨髓MRD阴性率可达84%，CR/CRi率可达66%（如下图）。伊布替尼联合FCG（奥妥珠单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）方案一线治疗预后良好年轻fit CLL患者，12个月的MRD阴性率接近100%。

BTK抑制剂+BCL-2抑制剂联合使用24个月可使初治CLL患者骨髓MRD阴性率达75%，使R/R CLL患者的骨髓MRD阴性率达68%。李教授表示这两种新药的联合的time-limited方案很有可能克服生物学特征的不良预后。

最后李教授表示，以上几项time-limited的研究表明MRD驱动的限时治疗是今后的治疗方向。