牛挺：弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊疗进展_家庭健康终端

淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的常见恶性肿瘤，也是近年来发病率较高的肿瘤之一。淋巴瘤的疾病控制率、治愈率较高，患者经过规范化的治疗和管理后，生存期可大大延长。为了深入探讨我国淋巴瘤的诊治与发展，中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组系列活动——2021年第二届白求恩淋巴瘤青年论坛会议于2021年5月29日线上召开。本次会上，四川大学华西医院牛挺教授进行了“弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的诊疗进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

DLBCL的流行病学与预后因素

牛挺教授首先对DLBCL的流行病学进行了介绍。全世界每年约有15万例新发DLBCL，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的30%。DLBCL患者诊断时的中位年龄约为65岁，30%的患者年龄＞75岁，通常表现为进行性淋巴结肿大、淋巴结外病变或两者兼有，并且需要治疗。四川大学华西医院的流行病学统计数据显示，DLBCL是该院2013-2018年发病最多的NHL，每年新诊断DLBCL病例727例。

牛挺教授随后对DLBCL的预后因素进行了介绍。5%-15%的DLBCL具有MYC重排，可与BCL2重排同时发生，也可与BCL6重排同时发生，称作“双打击（DHL）”或“三打击（THL）”淋巴瘤，这部分患者预后相对较差。DHL、THL患者的不良结局在MYC和IG基因伙伴发生易位时更加明显。

肿瘤微环境也会对DLBCL预后产生显著影响。一项研究对来自多个独立队列的4655例DLBCL患者的微环境进行了转录组学分析，描述了4个不同的淋巴瘤微环境（LME），即“生发中心样型（GC）”、“间充质型（MS）”、“炎症型（IN）”、“衰竭型（DP）”。它们与不同生物学畸变和临床行为密切相关。LME-MS型DLBCL患者中GCB亚型较多，LME-IN型DLBCL患者中ABC亚型较多。GC、MS、IN、DP四种LME亚型的高危DLBCL患者比例依次增高，R-CHOP方案治疗后复发难治比例也依次增加，其中LME-DP型DLBCL患者的OS、无进展生存期（PFS）较差。

此外，PET/CT显像中肿瘤总代谢体积（TMTV）、骨髓受累、循环肿瘤DNA（ctDNA）水平和分子学反应对DLBCL同样具有预后意义。牛挺教授表示相关检测的开展对DLBCL患者的预后判断具有一定意义。

DLBCL的治疗

局限期DLBCL

约30%的DLBCL患者就诊时为局限期，这部分患者通常具有低危临床特征和良好结局，5年OS率为85%-95%。目前局限期DLBCL的研究重点是限制化疗周期数量或者省略放疗。III期FLYER研究证实，局限期年轻DLBCL患者采用6R-4CHOP方案疗效不劣于标准治疗方案，且毒性降低。目前该治疗方案已纳入相关临床指南。

此外，对于局限期DLBCL，牛挺教授还强调了PET-CT评估的重要性。一项II期研究显示，对于3R-CHOP治疗后PET-CT评估完全缓解（CR）的患者，4周期的R-CHOP方案治疗已经足够。但对于中期PET-CT评估阳性的患者，或IPI评分高、具有高危生物学特征的患者，最佳治疗方案尚无定论。

进展期DLBCL

约70%的DLBCL患者就诊时处于进展期，需要全身治疗。对于这部分患者，目前的标准化疗方案为8R-6CHOP方案。早在2014年便有相关研究提出在R-CHOP方案的基础上联合其他药物进一步提高疗效，但相关研究结果均为阴性，R-CHOP+X方案在DLBCL至今无显著突破。

此外，巩固性放射治疗（RT）在进展期DLBCL的应用仍存在争议。近期公布的一项纳入723例进展期DLBCL患者的研究结果显示，接受巩固性RT治疗后PET-CT阳性的患者治疗结局接近PET-CT阴性的患者；诊断时存在巨大肿块（≥10cm）的PET-CT阴性患者预后与无巨大肿块患者相同。PET-CT能够可靠地引导选择性给予巩固性RT，PET-CT阴性且未接受RT的晚期DLBCL患者具有较好的预后。

约20%-25%的DLBCL患者由于年龄相关的健康状况不佳、存在合并症或心功能不全，不适合接受标准一线治疗（如R-CHOP方案）。针对这部分unfit的DLBCL患者，GELALNH03-7B研究结果显示，对于体能状况较好的高龄（＞80岁）DLBCL患者，R-miniCHOP21是有效且安全的治疗方案。加拿大的一项回顾性研究显示，R-CEOP方案治疗unfit DLBCL患者的10年PFS率与R-CHOP方案无显著差异，R-CEOP方案同样是这部分患者的可选方案。

中枢神经系统（CNS）预防

3%-5%的DLBCL患者会出现CNS复发，这部分患者中位OS不足6个月。CNS复发常在治疗结束后早期出现，提示诊断时已有隐匿性中枢神经系统病变。但目前DLBCL治疗中CNS的预防仍存在争议，采用可进入CNS的全身性药物进行CNS预防的作用仍未被证实。2020年ASH大会上公布的一项回顾性研究显示，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）和高强度免疫化疗与CNS复发风险、PFS及OS无显著的相关性，而接受自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗则可降低CNS的复发风险。

复发难治DLBCL

接受R-CHOP方案治疗的患者中，10%-15%的患者患原发性难治性疾病（即接受治疗6个月内不完全缓解或复发），另有20%-25%的患者在初始缓解后2年内疾病进展（POD24），这部分患者治疗结局较差。远期复发（治疗后＞2年）的患者结局较好，但可能出现惰性淋巴瘤复发，对于这部分患者，重复活检具有一定必要性。

对于化疗敏感性复发或难治性疾病患者，大剂量化疗和ASCT有可能带来疾病治愈。但由于高龄和合并症，仅有一半复发难治患者适合接受ASCT。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法的问世为复发难治DLBCL的治疗带来重大转变，目前FDA已获批多款CAR-T产品用于复发难治DLBCL的治疗。此外，双特异性CAR-T、串联型CAR-T、异基因CAR-T等新型CAR-T也具有一定探索空间，未来有望为复发难治DLBCL带来更多治疗选择。

除了CAR-T疗法外，抗体药物偶联物（ADC）、核输出蛋白抑制剂、CD19单抗均为复发难治DLBCL中值得关注的新型药物。Polatuzumab Vedotin、Selinexor、Tafasitamab目前均已被FDA批准用于复发难治DLBCL的治疗。此外，CD47阻断剂、CD20xCD3双特异性抗体也已在复发难治DLBCL中展现出初步疗效，未来有待进一步探索。

总结

牛挺教授最后总结道：虽然目前DLBCL仍存在未被解决的临床需求，但是随着DLBCL分子分型的不断完善以及部分新型药物的问世，未来DLBCL患者有望获得更高的治愈率和更好的临床结局。

牛挺教授

医学博士，主任医师，教授，博士生导师
四川大学华西医院血液科主任
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任

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