近20年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗从烷化剂到利妥昔单抗、氟达拉滨和环磷酰胺（FCR）方案，延长了患者的无进展生存期（PFS）。新的靶向药物和免疫治疗也不断发展，包括抗CD20单抗（利妥昔单抗、奥妥珠单抗）、BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼）、BCL-2抑制剂（维奈克拉）等，CLL治疗逐渐进入无化疗时代，但同时达到疾病控制和深度缓解似乎仍不能实现。在2021年5月14日-16日在江苏省南京市举办的“2021年金陵淋巴肿瘤论坛”会议上，江苏省人民医院范磊教授分享了CLL的一线治疗。医脉通将主要内容整理如下，供广大读者参考。

CLL8、CLL10和CLL11临床研究确立了免疫化疗在不同CLL患者中治疗的重要地位。CLL8研究表明，FCR方案是年轻fit患者标准治疗方案；CLL10研究支持了CLL8研究的结果，还支持了BR方案是老年fit患者的治疗选择；CLL11研究表明CD20抗体（利妥昔单抗、奥妥珠单抗）联合苯丁酸氮芥是老年unfit患者的治疗选择。范磊教授表示，尽管免疫化疗提升了CLL患者的总体预后，但高危[IGHV未突变和/或del(11q)或del(17p)]的CLL患者经过标准的FCR方案治疗后，预后仍不乐观，高危CLL患者仍需提高疗效的方治疗案。此外，FCR方案的严重感染发生率较高，且二次肿瘤的发生也不容忽视。

因此，CLL的治疗亟需疗效更优、副作用更小的药物，由此BTK抑制剂应运而生。在CLL12研究中，伊布替尼显著延长早期初治无症状CLL患者的无事件生存期（EFS），但至今仍无总生存期（OS）数据。由此范磊教授表示，对于没有治疗指征的CLL患者，仍不推荐过早进行干预治疗。

研究者还进行了BTK抑制剂治疗其他CLL人群的探索，RESONATE-2研究对比了伊布替尼与苯丁酸氮芥治疗CLL的疗效，结果显示，伊布替尼显著改善了患者的缓解率和PFS，且显著改善了高危[IGHV未突变和/或del(11q)或del(17p)]CLL患者的预后。此外，5年长期随访数据显示，伊布替尼组与苯丁酸氮芥组的5年PFS率分别为70% vs 12%，证实了伊布替尼的优异疗效。另外，伊布替尼对比FCR方案的获益也在E1912研究得到了验证，结果显示，与FCR方案相比，IR方案可进一步延长初治年轻CLL患者的PFS和OS。且该研究的4年长期随访数据证实了伊布替尼的持续生存获益。范磊教授表示，如果治疗过程中副作用处理得当，生存率可进一步提高。

值得一提的是，在2020 ASH年会上，一项荟萃分析汇总分析了伊布替尼一线治疗伴TP53突变的CLL患者的疗效，结果显示，4年PFS率和OS率分别为79%和88%，此外，其他高危（如无IGHV突变、BIRC3突变、SF3B1突变等）CLL患者经BTK抑制剂治疗后均有不同程度的改善。范磊教授表示，对于初诊具有高危分子生物学的CLL患者，BTK抑制剂是一种不错的治疗选择。

尽管BTK抑制剂治疗CLL的疾病控制率较好，但深度缓解的患者较少，且需要持续治疗。因此，达到深度缓解、减少副作用、固定疗程治疗成为治疗CLL的理想目标。联合限期治疗应运而生，开启了无化疗药物限时治疗模式的新时代。通过靶向药物的联合使用，能够使更多的CLL患者有望达到治愈，同时也建立了以清除为目的的微小残留病（MRD）限时治疗模式，以解决长期用药的多种问题。

发表于2019年的一项研究探索了伊布替尼联合维奈克拉治疗初治高危CLL患者的疗效，治疗12周时，总体缓解率（ORR）为100%，其中完全缓解（CR）率为88%，61%的患者达到MRD阴性。另外，该联合方案对非高危患者的疗效在CAPTIVATE研究中得到了验证，CAPTIVATE研究评估了伊布替尼+维奈克拉一线治疗CLL患者的疗效，在可评估的患者中，外周血MRD阴性率为75%，骨髓MRD阴性率为72%，且外周血的MRD阴性率随联合治疗后期延长逐渐增加，亚组分析结果显示，不同危险度患者均能从治疗中获益。

不同BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼）+维奈克拉+奥妥珠单抗治疗CLL的短期缓解率均几乎接近100%，且MRD阴性率较高。范磊教授表示期待其长期随访的出色结果。

在伊布替尼+氟达拉滨、环磷酰胺和奥妥珠单抗（FCG）方案用于初治CLL患者的研究中，45例患者入组，44例患者完成研究治疗；中位随访22.3个月，ORR为89%；32例患者经过1年的随访，均达到骨髓MRD阴性，且伊布替尼停药后中位随访13.6个月，没有患者发生临床复发。

法国的ICLL07 FILO研究同样使用伊布替尼+FCG方案治疗初诊CLL患者，骨髓MRD阴性率达62%，3年PFS率高达96.5%，3年OS率为97.7%。范磊教授表示，该研究数据较为出色，期待其长期的随访结果。

CLL14研究比较了维奈克拉联合奥妥珠单抗与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗在存在合并症的初治CLL患者中的疗效和安全性。研究显示，奥妥珠单抗联合维奈克拉方案在CLL患者中安全性良好，PFS获益更多（3年PFS率：82% vs 50%）；MRD阴性率更高（治疗完成后12个月MRD阴性率：81% vs 27%），其缓解程度更深，持续时间更久。

范磊教授强调，联合方案千变万化，但似乎所有患者都能从联合方案中获益。然而，现有证据还不支持CLL临床治愈，仍需要更长时间随访，期待未来更多临床研究数据支持。最后范磊教授总结道，近两年来，CLL的一线治疗呈现出精准分层的治疗模式，BTK抑制剂仍有重要地位，但是维奈克拉和奥妥珠单抗也是可选择的治疗方案。

 

 

 

 

 

 

范磊 教授

江苏省人民医院血液科科室副主任

医学博士、主任医师、副教授

中国抗癌协会第一届青年常务理事

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中华医学会血液分会第十一届青年委员

美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后

研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗