黄海雯：新药和免疫治疗时代异基因移植的地位_家庭健康终端

淋巴细胞疾病是目前国内外血液学界发展最蓬勃的领域之一，近年来从疾病的发病机制到靶向及免疫治疗等方面都取得了骄人的成绩。为了促进国内及国际间同行的交流，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会于2021年4月16-18日在四川省成都市召开。本次会上，苏州大学附属第一医院黄海雯教授代替吴德沛教授进行了“新药和免疫治疗时代异基因移植（Allo-HCT）在淋巴瘤治疗中的地位”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

目前新诊断和经治淋巴瘤的生存结局已经得到较大改善，但标准治疗后的疾病复发是仍需解决的问题。异基因造血干细胞移植（Allo-HCT）是淋巴瘤患者获得长期生存的重要手段。过去30年中，Allo-HCT后非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）患者的总生存期（OS）均显著改善。但Allo-HCT也带来了感染并发症、抑制物抗宿主病（GVHD）、Allo-HCT后非复发死亡率（NRM）高等问题。

随着近年来新药和新疗法的出现，Allo-HCT在淋巴瘤中的地位受到挑战。Allo-HCT通常被用于自体造血干细胞移植（Auto-HCT）后复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者、对多种治疗无应答的疾病患者、基因组高风险，如患有双打击淋巴瘤或早期复发（距诊断1年）的患者。但是国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）数据显示，自2017年开始，DLBCL中Allo-HCT的使用率下降。嵌合抗原受体修饰T细胞治疗（CAR-T）是目前一种具有前景的治疗手段，Allo-HCT在DLBCL中使用率的下降与CAR-T在DLBCL中使用率的上升相关。黄海雯教授表示，现阶段对于Allo-HCT在淋巴瘤中的使用，需要考虑何种淋巴瘤患者可能从中获益、治疗时机如何、CAR-T之后是否需要进行Allo-HCT。

Allo-HCT在B细胞NHL（B-NHL）中的地位

1、弥漫性大B细胞淋巴瘤

复发难治DLBCL和原发难治DLBCL的标准治疗方案仍为二线挽救治疗，挽救治疗后获得完全缓解（CR）的患者可接受Auto-HCT。但对于一线治疗过程中出现疾病进展的DLBCL患者，移植的疗效不佳，CAR-T是这部分患者重要的治疗手段。

对于CAR-T治疗后达到CR的复发难治DLBCL患者，后续是否需要进行Allo-HCT目前仍存在争议。ZUMA-1研究结果显示：复发难治DLBCL患者接受CAR-T治疗后3年OS率达到47%，中位OS为25.8个月（95%CI：12.8个月-NE）。ZUMA-1研究和SCHOLAR-1研究中难治DLBCL患者的两年疗效比较结果显示，ZUMA-1研究中更多患者经多次治疗（≥3线）且≥2线难治患者比例更高，SCHOLAR-1研究中原发难治性患者更多，两项研究中患者移植后1年内复发情况相似。

黄海雯教授随后分享了苏州大学附属第一医院的统计数据：CAR-T治疗后桥接移植的患者与未桥接移植的患者生存情况接近（1年OS率：83.3% vs 82.9%；2年OS率：72.9% vs 64.7%；1年无进展生存[PFS]率：83.3%vs 66.7%；2年PFS率：62.5% vs 54.7%；均无明显统计学差异；OS：P=0.702；PFS：P=0.489）。

2、滤泡性淋巴瘤

对于预后较差的24月内疾病进展（POD24）滤泡性淋巴瘤（FL）患者，移植同样能够带来生存获益。国家LymphoCare/CIBMTR协作组和德国低度恶性淋巴瘤研究组的数据表明：对于化疗敏感性复发的POD24 FL患者，早期应用Auto-HCT具有生存优势，应视为标准选择。CIBMTR在POD24 FL患者中比较了Allo-HCT与Auto-HCT的疗效，同样证实了Auto-HCT作为化疗敏感疾病POD24 FL患者巩固治疗的疗效。黄海雯教授表示，对于多次复发、Auto-HCT后复发、自体干细胞动员失败、发生治疗相关髓系肿瘤的FL患者，Allo-HCT同样是较好的治疗选择。

虽然Allo-HCT能为复发难治FL患者带来70%-80%的5年PFS和OS率，治愈大部分FL患者。但Allo-HCT也会导致频繁发生的慢性GVHD和感染并发症，使FL患者生活质量受损。近年来CAR-T疗法同样对Allo-HCT在复发难治FL中的地位提出了挑战。ZUMA-5研究结果显示：中位随访17.5个月时，CAR-T治疗复发难治FL的客观缓解率（ORR）达到94%，CR率达到80%，中位首次治疗缓解时间为1个月。

3、套细胞淋巴瘤

黄海雯教授表示，以BTK抑制剂伊布替尼和BCL-2抑制剂维奈克拉为代表的新药的出现显著改善了MCL患者的疗效，带来深度缓解，实现生存获益。虽然伊布替尼联合维奈克拉方案（IV方案）可能可以克服TP53突变的不良预后，但是TP53和SMARCA4双突变的MCL患者仍需要新的治疗方案。

ZUMA-2研究探索了CAR-T治疗复发难治MCL患者的疗效，研究结果显示：中位随访17.5个月时，复发难治MCL患者的中位PFS和OS均未达到，研究者评估的15个月PFS率和OS率分别为59%和76%。并且无论MCL患者的细胞形态学或前线BTK抑制剂选择如何，均可从CAR-T的治疗中获益。

但黄海雯教授表示，Allo-HCT在复发难治MCL，尤其是超高危MCL患者的治疗中仍具有一席之地。对于复发难治MCL患者，Allo-HCT的长期PFS率可达35%-45%，是较好的治愈性选择。CIBMTR数据显示：在化疗治疗后未达到缓解的高风险MCL患者中，Allo-HCT使约25%的患者获得了持久缓解。因此对于复发、超高危、新药治疗失败的MCL患者，Allo-HCT仍是可行的治疗选择。

4、总结

新药和免疫治疗时代，Allo-HCT在B-NHL中的地位受到了挑战。但是对于CAR-T治疗失败、CAR-T治疗不可行、CAR-T治疗仅达到部分缓解（PR）、CAR-T治疗后可能复发的患者，Allo-HCT仍具有一定治疗地位。尤其是对于早期CAR-T治疗后可能复发的患者，黄海雯教授建议通过ctDNA检测微小残留病（MRD）识别患者的复发风险，对于可能复发的患者予早期Allo-HCT巩固治疗，根除残留病灶。

Allo-HCT在T细胞淋巴瘤中的地位

虽然目前CD30-CAR-T的早期试验数据证实了，其在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中的疗效，但是目前仍需要更大规模的研究确定CAR-T在T细胞淋巴瘤中的长期安全性和有效性。黄海雯教授表示目前对于T细胞淋巴瘤患者，治疗的争议集中在Auto-HCT和Allo-HCT的选择上。

苏州大学附属第一医院的研究数据显示：对于一线、二线治疗后未达到CR的T细胞淋巴瘤患者，Allo-HCT相比于Auto-HCT能够带来更好的生存获益，并且半相合Allo-HCT与全相合Allo-HCT为这部分患者带来的生存获益无显著差异。此外，对于部分侵袭性较高的T细胞淋巴瘤亚型（如γδT细胞淋巴瘤），常规治疗较难改善患者的生存。对于这部分患者，Allo-HCT同样是重要的治疗手段。

Allo-HCT在霍奇金淋巴瘤中的地位

近年来CD30单抗维布妥昔单抗和免疫检查点抑制剂（CPIs）等新药的出现显著改善了HL患者的疗效，但大多数HL患者终将经历新药治疗的失败。Allo-HCT同样能为HL患者带来生存获益，目前常用于既往Auto-HCT治疗失败的HL患者。对于既往接受维布妥昔单抗和CPIs治疗失败的HL患者，尤其是体能状态较好、社会支持较好的HL患者，Allo-HCT也是较好的治疗选择。

总结

黄海雯教授最后总结道，新型免疫疗法挑战了Allo-HCT在淋巴瘤，尤其是B-NHL中的作用。在可获得CAR-T治疗的地区，Allo-HCT可能仅限于CAR-T治疗后复发或不合适CAR-T治疗的B-NHL患者。对于高风险或复发性T细胞淋巴瘤、HL患者，Allo-HCT仍然是一种可行的治愈性选择。

黄海雯教授

血液学博士，苏州大学附属第一医院主任医师，副教授，硕士生导师
中华医学会淋巴瘤专家组委员
中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员
江苏省医学会血液学分会，淋巴瘤骨髓瘤组委

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