2021年3月19日-21日，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届中国慢性淋巴细胞白血病大会暨第一届cwCLL和iwCLL联合大会于线上召开，多位血液领域专家通过线上和线下与会，分享血液学最新研究成果。本次会上，北京大学人民医院杨申淼教授进行了“复发难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗研究进展”主题报告，医脉通将主要内容整理如下。

杨申淼教授表示，2020年ASH大会针对CLL患者的用药序列进行了详细的探讨，大会上发表的3篇研究分别针对一线免疫化疗、一线无化疗方案、一线维奈克拉治疗后复发开展了研究探索。复发CLL的治疗选择需要考虑到患者的基本情况、疾病特征、先前治疗选择，治疗安全性等因素。

2020ASH大会上三项复发难治CLL用药序列相关研究

目前针对免疫化疗后耐药的CLL患者存在较多的治疗选择，RESONATE研究头对头比较了BTK抑制剂伊布替尼和抗CD20单抗Ofatumumab治疗复发难治CLL的疗效。该研究公布的6年随访结果显示：伊布替尼治疗复发难治CLL的中位无进展生存期（PFS）显著优于Ofatumumab（44.1个月 vs 8.1个月），两组患者的总生存期（OS）未见明显差异。与免疫化疗二线治疗CLL的真实世界研究数据相比，RESONATE研究中伊布替尼组患者也展现出了显著的生存优势。

除伊布替尼外，其他BTK抑制剂也在复发难治CLL中展现出较好的疗效。ASCEND研究探索了BTK抑制剂Acalabrutinib在复发难治CLL中的疗效。研究结果显示：Acalabrutinib治疗R/R CLL可以进一步改善患者的PFS，且耐受性良好。目前Acalabrutinib已在美国获批用于复发难治CLL的治疗。杨申淼教授还指出，国产BTK抑制剂泽布替尼在复发难治CLL中也展现出较好的疗效，期待相关研究随访时间延长后结果的公布。

Bcl-2抑制剂也是复发难治CLL可行的治疗选择。MURANO研究探索了Bcl-2抑制剂维奈克拉联合抗CD20单抗利妥昔单抗治疗复发难治CLL的疗效，该研究5年随访结果显示：该联合方案治疗复发难治CLL的中位PFS达到53.6个月（95%CI：48.4-57.0个月），中位OS未达到。同时该研究结果显示，联合方案治疗复发难治CLL带来的MRD阴性状态可转化为PFS优势。

通过2020 ASH大会发表的相关研究，杨申淼教授认为BTK抑制剂耐药的CLL患者后续可以选择以维奈克拉为基础的治疗方案。对于Bcl-2抑制剂耐药的CLL患者，如果耐药出现在治疗过程中，后续治疗可以改用BTK抑制剂；如果耐药出现在治疗完成后，相关研究显示维奈克拉的再使用仍可以为CLL患者带来获益。

BTK抑制剂、Bcl-2抑制剂耐药后的治疗选择

相关研究对维奈克拉治疗后BTK抑制剂的序贯治疗疗效进行了探索，研究结果显示：对于先前未接受过BTK抑制剂治疗的CLL患者，维奈克拉治疗后BTK抑制剂的序贯治疗可以将患者的PFS延长接近30个月；对于既往BTK抑制剂不耐受的CLL患者，更换其他BTK抑制剂治疗后仍可带来显著的生存获益；但是对于既往BTK抑制剂耐药的CLL患者，维奈克拉治疗后BTK抑制剂的再使用只能带来约4个月的PFS，BTK抑制剂的再使用对这部分患者意义有限。

部分研究还对联合方案在复发难治CLL患者中的使用进行了探索。CLARITY研究探索了维奈克拉联合伊布替尼方案在复发难治CLL患者中的疗效，研究结果显示：40%的CLL患者接受联合方案治疗后达到骨髓（BM）MRD阴性。BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的“强强联合”也是复发难治CLL患者的一种可行的治疗选择。

杨申淼教授随后对新一代BTK抑制剂和新治疗方式在复发难治CLL中的使用进行了介绍。不同于伊布替尼、Acalabrutinib、泽布替尼，新一代非共价结合BTK抑制剂近年来成为研究关注的焦点。I/II期BRUIN研究结果显示：新一代BTK抑制剂Loxo-305为既往其他BTK抑制剂治疗失败的CLL患者带来了生存获益，总体缓解率（ORR）达到62%。

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法是近年来血液肿瘤领域中备受关注的新型疗法，但杨申淼教授表示，CAR-T疗法在CLL中的疗效并不如在侵袭性淋巴瘤中出色，总体CR率约为30%-40%。I/II期TRANSCEND CLL 004研究显示：CAR-T疗法Lisocabtagene Maraleucel（Liso-cel）治疗BTK抑制剂治疗失败后的CLL患者的ORR达到82%，CR/伴不完全血细胞计数恢复的CR（CR/CRi）率达到45%；Liso-cel联合伊布替尼在这部分患者中的ORR达到95%，CR/CRi率达到47%。Liso-cel在复发难治CLL中的疗效还有待该研究后续随访结果进一步验证。

杨申淼教授最后对复发难治CLL未来可能的研究方向进行了展望。目前血液肿瘤领域中多种疾病运用临床参数建立了预后模型，对患者的预后进行预测，指导临床实践。目前CLL相关预后模型的建立正处于探索阶段，相关研究团队结合多项伊布替尼相关研究结果，已建立了伊布替尼治疗CLL的4因子预后模型（复发难治CLL、TP53突变、β2MG≥5mg/L、LDH＞250U/L）。

除了预后模型的建立，如何从源头预防CLL患者耐药也是未来需要探索的疑问。是否能够通过用药剂量的调整、治疗的中断、真实世界的MRD检测等手段控制CLL患者的耐药，需要未来通过相关研究进一步验证。

杨申淼教授总结道：新药时代下，CLL患者复发难治的情况正在逐渐变少，但这并不意味着复发难治CLL的治疗困境已完全解决。期待未来能够通过更精准的预后模型筛选出预后较差的CLL患者，更早地对这部分患者进行个体化的治疗，预防复发难治的发生，同时希望更多新药的出现能够为复发难治CLL患者带来更好的治疗选择。

 

 

 

 

 

 

杨申淼 教授

北京大学人民医院血液科副主任医师、医学博士

CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液学青年委员

北京中西医结合血液学会委员