钱正子：新药时代，霍奇金淋巴瘤的治疗现状与前景展望_家庭健康终端

近年来，血液肿瘤的治疗手段日新月异，并且在理论和临床实践方面都取得了明显进步。为了进一步提升我国淋巴瘤的诊疗水平，CSCO抗淋巴瘤联盟巡讲——天津站会议于2021年3月27日举办。此次会议立足临床，聚焦淋巴瘤的前沿进展，深入探讨淋巴瘤的诊断与治疗。本次大会上，医脉通有幸采访到天津医科大学肿瘤医院钱正子教授，就霍奇金淋巴瘤（HL）的诊疗现状及最新进展进行分享。

钱正子教授

副主任医师，肿瘤学博士
CSCO头颈肿瘤专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
《白血病-淋巴瘤》杂志编委

医脉通：能否请您介绍下，目前霍奇金淋巴瘤（HL）的诊疗现状如何？是否存在未被满足的临床需求？

钱正子教授

我国霍奇金淋巴瘤（HL）的发病率相对较低，约占所有淋巴瘤亚型的9%，远低于欧美国家30%的水平。我国大部分HL患者为经典霍奇金淋巴瘤（cHL），约占95%。HL的预后相对较好，5年生存率约为80%-90%，大部分HL患者经过一线治疗后可以获得较好的生存。复发难治cHL目前主要采用挽救化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）的巩固治疗，疗效也相对较好。

但目前HL仍存在许多未被满足的临床需求。cHL患者经过一线ABVD方案化疗后，5年无失败生存（FFS）率仅为70%，30%的患者会出现复发难治。其中5%-9%的患者为原发难治，10%-20%的患者会出现复发。由于目前依然缺乏成熟、有效的分子标志物，如何在治疗初期筛选出这部分复发难治的患者是HL治疗面临的难题。一项研究对包含HL肿瘤微环境18项基因检测的IHL30模型进行了探索，研究结果显示：该模型下高评分患者FFS率仅为41%，低评分患者FFS率可达92%，但是两组患者的总生存（OS）无明显差异。考虑到目前基因检测仍未广泛开展，该模型的临床应用仍面临一些困难，临床上需要探索更加简化的HL预后模型。

HL另一项未被满足的治疗需求为常规二线挽救治疗的疗效。目前HL常规二线化疗疗效有限，完全缓解（CR）率约为20%-50%，极少部分患者能够接受ASCT的巩固治疗。目前需要对更多的新药进行探索，提高HL患者二线挽救化疗的CR率，使更多HL患者能够成功地桥接ASCT。

此外，HL长期疗效和长期生存之间的权衡也是一项未被满足的临床需求。目前HL的治疗以化疗为主，主要采用ABVD方案、强化BEACOP方案等化疗方案。强化化疗虽然能够带来较好的疗效，但同时也为HL患者带来了生殖毒性、心脏毒性、肺毒性、第二原发肿瘤等毒副反应。因此临床上需要筛选出预后较好的HL患者，减少这部分患者化疗的强度和周期，降低毒副反应；同时对于预后较差的患者，可以在强化治疗的基础上联合其他个体化治疗，提高患者的治愈可能。

目前HL临床上治疗策略的调整仍依赖于中期PET-CT检测的指导。AHL2011研究对PET-CT检测指导的HL治疗策略调整进行了探索，研究中晚期HL患者接受6个周期的强化BEACOP方案治疗，并在治疗第2、4个周期后进行PET-CT检测，PET-CT检测阴性的患者后续治疗方案调整为ABVD方案。该研究的长期随访结果显示：治疗第2、4个周期后PET-CT检测阴性的患者无进展生存（PFS）和OS优于治疗第2、4个周期后PET-CT检测阳性的患者；第2、4个周期后治疗策略的调整并未影响到HL患者的生存，同时降低了HL患者第二原发肿瘤、不孕、≥3级血小板减少症、贫血的发生率。PET-CT检测仍是目前HL治疗方案调整的重要指导手段。

医脉通：近年来，淋巴瘤治疗领域取得了很大进步。您能否为我们总结回顾下，经典型HL诊疗领域取得了哪些新进展？

钱正子教授

近年来，HL治疗领域中出现较多新药。无论是抗体偶联药物（ADC）维布妥昔单抗（BV）和各种PD-1抑制剂为代表的免疫治疗药物，还是以来那度胺、苯达莫司汀为代表的靶向药物均取得了较好的疗效。

目前BV在HL治疗中的运用相对成熟，已在多个国家/地区获得HL的适应症。ECHELON-1研究对比了BV联合AVD方案和ABVD方案在初治晚期HL患者中的疗效，长期随访结果显示：BV组的5年PFS率显著优于ABVD组（3年PFS率：83.1% vs76.0%；HR：0.70；P=0.005）。2019年ASH大会上公布的研究结果显示：复发难治HL患者二线接受BV联合ICE挽救化疗后完全代谢缓解（CMR）率可达69.2%，更好地桥接ASCT。此外，BV还可用于高危HL患者ASCT后的维持治疗，改善PFS。对于年龄较大、无法耐受化疗的HL患者，BV单药联合方案的治疗也能改善患者的疗效，在降低毒副反应的同时，提高患者的生活质量。

PD-1抑制剂也是HL治疗中较为成熟的药物，已被NCCN指南纳入作为复发难治HL的治疗推荐。目前PD-1抑制剂治疗HL的总体有效率（ORR）约为60%-80%，但CR率相对较低。其中近年上市的替雷利珠单抗治疗HL疗效较为出色，CR率可达61%。KEYNOTE-204研究对比了PD-1抑制剂帕博利珠单抗和BV在复发难治cHL中的疗效，研究结果显示：帕博利珠单抗组的PFS相比于BV组更优，达到13.2个月。另有研究探索了帕博利珠单抗联合BVD方案在复发难治cHL中的疗效，研究结果显示：该联合方案的CR率高达95%，ORR达到100%。该联合方案可为cHL带来深度缓解，同样适合桥接ASCT。

除了帕博利珠单抗以外，PD-1抑制剂纳武利尤单抗同样在HL中表现出较好的疗效。Checkmate-205研究探索了纳武利尤单抗联合AVD方案在晚期cHL患者中的疗效，研究结果显示：该方案在cHL患者中ORR达到86%，CMR率达到75%，疗效较为可观。对于ASCT后复发或不适合接受ASCT的患者，推荐接受PD-1抑制剂的治疗。

相关研究也对PD-1抑制剂在HL治疗中前移进行了探索，2020年发布的一项研究探索了PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合AVD方案同步或序贯治疗预后不良的早期cHL的疗效，研究结果显示：该方案的CR率达到90%，中位随访2年后cHL患者的2年PFS率可达98%、2年OS率达到100%。PD-1抑制剂在HL一线治疗中同样具有一定潜力。

BV和PD-1抑制剂的联合方案也是HL治疗中的研究热点。Checkmate-744研究探索了BV联合纳武利尤单抗、苯达莫司汀方案在年龄5-30岁的复发难治cHL患者中的疗效，研究结果显示：该联合方案的CMR可达88%，耐受性较好。另有研究探索了BV联合纳武利尤单抗在高危HL患者ASCT后维持治疗中的疗效，研究结果显示：6例ASCT后未达到CR的患者接受BV联合纳武利尤单抗治疗后，5例患者后续达到CR状态，该联合方案显著改善了HL患者的PFS。

我国的韩为东教授探索了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合表观遗传学药物地西他滨在复发难治cHL中的疗效，研究结果显示：该联合方案的CR率达到71%，地西他滨的加入改善了卡瑞利珠单抗在复发难治cHL中的疗效。

除了上述药物外，靶向CD25的ADC药物、靶向CD30的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法、靶向CD30和CD16a的双特异性抗体均在HL中获得了较好的研究结果。期待未来更多HL相关临床研究结果的公布。

医脉通：您对未来HL的诊疗有哪些期待？您认为该领域还有哪些值得进一步探索的新方向？

钱正子教授

目前cHL患者的整体预后较好，免疫治疗相关新药的出现在提升疗效的同时，降低了HL患者的毒副反应。Chemo-free（无化疗方案）将是HL治疗未来的发展方向，目标是让更多的HL患者在获得深度缓解的同时，减轻HL患者的毒副反应，提高生活质量。

此外，HL的预后模型也是值得探索的研究方向。期待未来能够出现更好的HL预后模型，能够在临床上尽早地识别预后不良的cHL患者，尽早地对这部分患者进行CAR-T细胞治疗等强化治疗，改善这部分患者的预后。

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