BOLERO-2研究表明，mTOR抑制剂依维莫司用于治疗芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌，可显著改善患者的无进展生存期（PFS）。与西方国家不同的是，在包括中国在内的亚洲乳腺癌患者大部分（55%-60%）为绝经前女性，依维莫司联合内分泌治疗对绝经前女性的获益情况尚未明确。

MIRACLE是一项多中心、开放标签的 2 期随机临床试验，也是首个在选择性激素受体调节剂（SERM）治疗失败的绝经前晚期乳腺癌中比较AI联合依维莫司与AI单药治疗的随机试验，研究结果也证实了依维莫司对内分泌耐药的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者仍然有效。

结果显示，与单独接受来曲唑的患者相比，依维莫司联合来曲唑可显著延长绝经前患者PFS（19.2个月 vs 11.0个月，HR 0.60，95%CI：0.46~0.89，P=0.005）。交叉治疗后，依维莫司联合来曲唑在一线单独使用来曲唑治疗后可获得额外5.5个月的PFS。依维莫司联合来曲唑组相比来曲唑组客观缓解率（ORR，50.0%vs39.3%，P=0.23）和临床获益率（CBR，72.7% vs 47.5%，P=0.004）更高。亚组分析与总体研究结果一致。

达匹西利是我国自主研发的CDK4/6抑制剂，创新性在分子结构上进行了重构优化，通过经典电子等排体替换，引入哌啶结构，成为全新改构更为强效的CDK4/6抑制剂。DAWNA-1研究是一项由徐兵河教授牵头的、旨在探索达匹西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的HR+/ HER2-晚期乳腺癌的随机、双盲Ⅲ期临床研究。

2021年ASCO年会上公布的研究结果显示，与安慰剂联合氟维司群相比，达匹西利联合氟维司群显著延长了既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌（包含绝经前和绝经后）患者的PFS（15.7个月vs 7.2个月，HR= 0.42）。在预设各亚组中也均显示出获益优势。该研究结果支持达匹西利联合氟维司群作为既往接受过内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗新选择。

他莫昔芬是乳腺癌内分泌治疗应用最广泛的药物，已经成功用于临床治疗超过35年。研究表明，他莫昔芬作为前药与雌激素受体的结合能力较弱，抗雌激素活性也较弱。他莫昔芬依靠经细胞色素P450酶代谢后的代谢产物发挥药理作用。CYP2D6是重要的细胞色素P450系氧化代谢酶之一，占肝脏酶总量的2%~9%，参与20%~30%药物的代谢，该基因多态性与药物疗效差及毒副作用密切相关。

徐兵河教授团队从在线数据库选择CYP2D6基因的9个单核苷酸多态性基因型，分析了各单核苷酸多态性基因型与无病生存和临床病理学特征的相关性。结果发现，CYP2D6*10变异型纯合子（T/T）患者对他莫昔芬辅助治疗获益较少，这一亚组患者需要予以个体化治疗，托瑞米芬可能是这类患者的更好选择。

三阴性乳腺癌是具有高度侵袭性的一种亚型，大多疾病进展迅速，化疗仍然是三阴性乳腺癌重要的治疗手段。徐兵河教授团队开展的一项研究结果显示，在53例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的一线治疗中，与TX方案（多西他赛+卡培他滨）相比，TP方案（多西他赛+顺铂）更优，患者中位PFS（10.9个月vs 4.8个月，P<0.001）和总生存期（OS，32.8个月vs 21.5个月，P=0.027）显著延长。 

随着紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中广泛应用，更多的晚期乳腺癌患者对紫杉类药物出现原发性或继发性耐药。新一代微管抑制剂优替德隆是国际上首次利用天然埃博霉素产生菌或异源宿主菌为起始菌，通过独特的组合生物合成技术及粘细菌基因工程育种技术研发出的先导化合物，其疗效和安全性较紫杉醇有了大幅改善。

徐兵河教授主持完成的一项随机对照、开放性、多中心Ⅲ期临床研究BG01-1312L显示，对于蒽环类或紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌，相对于卡培他滨单药，优替德隆联合卡培他滨治疗的ORR（49.8% vs 26.7%，P＜0.0001）和CBR（60% vs 33.3%，P＜0.001）均显著提高近一倍，PFS和OS均显著延长。该研究成果先后在2016年、2018年入选ASCO年会口头报告，并全文发表于Lancet Oncology和Annals of Oncology杂志。

吡咯替尼属于Pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括HER2、EGFR和HER4。

• 吡咯替尼单药治疗晚期HER2阳性乳腺癌的Ⅰb期临床研究显示出极为出色的抗肿瘤疗效：总体人群的ORR为50%，其中400mg剂量组的ORR为87.5%，CBR为61.1%，疾病控制率（DCR）为80.5%，中位PFS达13.9个月。患者接受吡咯替尼治疗的总体中位PFS达到35.4周。这一Ib期研究结果全文发表在全球顶级期刊JCO，这也是国内首个凭借I期研究登上全球顶级期刊的研究。同期，Lancet Oncology杂志也对吡咯替尼的Ib期研究发表点评。

• II期研究评估了吡咯替尼+卡培他滨方案对比拉帕替尼+卡培他滨方案治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性，入组了128例HER2阳性晚期乳腺癌患者，既往用过/未用过曲妥珠单抗且既往仅接受过2线及以下的化疗。结果显示，吡咯替尼组较拉帕替尼组可显著提高患者的ORR（78.5% vs 57.1%，P=0.01）; 吡咯替尼组中位PFS达到18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月（P＜0.0001）。无论既往是否使用过曲妥珠单抗，患者均能从吡咯替尼方案中获益。II期研究结果再次于JCO杂志发表，并且再次获得Lancet Oncology点评。吡咯替尼I-II期临床研究被美国圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）列入2017年乳腺癌重大事件年度回顾之一，得到了国内外同行的高度评价与一致认可。

• III期PHOEBE研究深入探索了吡咯替尼联合卡培他滨在晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗中的疗效及安全性，再次验证了吡咯替尼相比拉帕替尼的临床优势。结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨方案相比，吡咯替尼联合卡培他滨能够显著延长患者的中位PFS（12.5个月vs 6.8个月，P＜0.0001），进一步夯实了吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌中的应用。

LUX- Breast 1研究中，既往接受过曲妥珠单抗方案治疗后疾病出现进展的HER2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗联合长春瑞滨的OS要优于阿法替尼联合长春瑞滨，由此说明并不是所有应用曲妥珠单抗失败的患者都应替换为TKI类靶向药。虽然研究取得了阴性结果，或许比阳性结果更具有科学和临床意义。

中国首个自主研发的曲妥珠单抗生物类似药HLX02经全球多中心研究证实，其疗效不劣于曲妥珠单抗，并于2020年8月正式获批上市，为中国和全球更多的HER2 阳性乳腺癌患者带来获益。

免疫治疗开启了乳腺癌治疗的新纪元，徐兵河教授团队开展的一项晚期三阴性乳腺癌免疫联合治疗的转化研究发现，紫杉醇选择性地损伤潜在肿瘤反应性T细胞和DC细胞，损害抗肿瘤免疫治疗，从而影响免疫联合治疗的疗效，而肿瘤反应性T细胞和B细胞可以预测免疫联合治疗的疗效。

KN046是我国自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。在KN046-203试验中，KN046联合白蛋白结合型紫杉醇治疗转移性三阴乳腺癌显示有效，并且耐受性良好，特别是在PD-L1阳性的三阴乳腺癌患者中显示出了潜在的PFS和初步OS获益，可能为三阴乳腺癌患者提供新的治疗选择。