四川大学华西医院泌尿外科副教授
四川大学医学博士,加拿大西安大略大学理学博士
四川省医师协会泌尿外科医师分会副主任委员
中国抗癌协会泌尿外科分会青年委员
中国研究性医院学会泌尿外科专业委员会青年委员
四川省生殖医学专业委员会青年委员
四川省医师协会机器人和人工智能医师分会委员
UC/RCC辅助免疫治疗:争论中前行
专题开篇,鲍一歌教授指出,2021年,UC和RCC领域两项重磅辅助免疫治疗研究——CheckMate-274和KEYNOTE-564研究公布了阳性结果,展现了辅助免疫治疗的价值。在这两项研究之前,无论是UC还是RCC领域,辅助治疗均在混沌和矛盾当中前行了许久。
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CheckMate-274研究:UC辅助免疫治疗的意义与争议
CheckMate-274研究是一项随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床试验,旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于根治性手术后高复发风险肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者的疗效与安全性。该研究纳入的人群包括两大类,一是接受过新辅助治疗,术后病理仍为MIBC的患者,二是没有接受新辅助治疗,术后pT3-T4或淋巴结阳性的患者,这些患者随机接受至多一年的纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗。目前,该研究总生存期(OS)结果尚未达到,主要终点无病生存期(DFS)为阳性结果,并且,PD-L1阳性的患者生存获益似乎更显著。
鲍一歌教授谈到,既往,MIBC辅助治疗数据仅基于回顾性研究,且不同回顾性研究的结果常互相冲突。CheckMate-274研究结果证实,辅助免疫治疗是可行的,这为辅助免疫治疗带来了转机,但该研究也存在一定争议。其一,从无疾病生存(DFS)曲线上看,两组初期的差距较大,后期逐渐接近。其二,最终OS是否有获益,这是CheckMate-274研究目前悬而未决的问题。
对于UC患者来说,是选择一线免疫治疗还是辅助免疫治疗?鲍教授表示虽然辅助治疗复发后患者即接受一线治疗,但两类患者处于完全不同的疾病状态。辅助治疗时患者原发灶刚刚切除肿瘤负荷极小,但一线治疗时大部分患者不存在原发灶且瘤负荷较重。基于历史研究和辅助治疗的目的,鲍教授从三个角度探索性的分析了这一问题:
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首先,从延长生存的角度看,EORTC 30994研究表明,术后立即辅助化疗的PFS获益优于推迟辅助化疗,尽管这一研究结果不能直接推导至免疫治疗中,但也为临床开展后续研究提供了很好的方向。
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其次,从治愈率的角度看,目前的研究数据有限。CheckMate-274研究中,对照组有35%的患者在未接受任何辅助治疗的情况下疾病并未复发,可见,辅助免疫治疗需要人群筛选手段才能避免过度治疗。
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最后,从延缓复发的角度看,CheckMate-274研究中未接受顺铂化疗的患者,辅助免疫治疗中位DFS获益为10个月;而KEYNOTE-052研究中晚期患者中位OS是11.3个月,提示辅助免疫治疗DFS获益对于这些患者具有一定的价值。但值得注意的是,CheckMate-274研究结果并不直接等同于不耐受顺铂患者的疗效,因为该研究实际入组了部分可耐受顺铂但拒绝接受顺铂治疗的患者,这部分人群接受免疫治疗的结果可能优于不耐受化疗的人群。
鲍一歌教授指出,在免疫治疗时代,辅助治疗患者筛选是一个临床最关注的问题。综合分析CheckMate-274和IMvigor 010研究结果,可以发现:一方面,疾病分级分期会影响辅助免疫治疗的疗效;另一方面,ctDNA阳性患者接受辅助免疫治疗似乎效果较好。另外,随着药物种类和治疗线数的增加,后线评估疗效的指标如何选择仍待进一步的探索。
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KEYNOTE-564研究:RCC辅助免疫治疗的收获与思考
KEYNOTE-564研究是一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验,旨在评估帕博利珠单抗单药辅助治疗肾切除术后中高危、高危或M1无疾病证据(M1 NED)RCC患者的疗效和安全性。结果显示,与安慰剂相比,接受帕博利珠单抗治疗的患者在主要终点DFS方面具有统计学意义和临床意义的改善,OS数据暂未成熟。
鲍一歌教授谈到,在RCC辅助治疗领域,过去几年里,除STRAC研究外,所有的辅助靶向治疗研究均为阴性结果。KEYNOTE-564研究作为首个RCC领域达到主要研究终点的免疫治疗研究,其阳性结果令人振奋。同时,该研究也有很多问题有待回答,其中最值得探究的是,KEYNOTE-564作为一项辅助免疫治疗研究,却入组了5.8%的M1 NED患者,这部分患者的整体治疗获益优于M0患者,对最终结果造成了一定影响。
对于RCC患者来说,选择一线免疫治疗还是辅助免疫治疗同样备受关注。鲍一歌教授分享道,尽管不能直接对比,但KEYNOTE-426和CheckMate-214研究中,30%~37%的患者接受一线联合治疗长期疾病无进展的结果是令人振奋的;而KEYNOTE-564研究中DFS曲线在术后3个月时即分开,并且似乎能够早期获益,这些数据提示辅助免疫治疗在延缓疾病复发上的意义。
鲍一歌教授还指出,辅助免疫治疗需考虑安全性问题,尤其是内分泌毒性。因此,进行免疫治疗时,需要平衡风险和效益。另外,患者的筛选是辅助免疫治疗临床实践面临的共性问题。
UC/RCC术前新辅助治疗:新纪元
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MIBC的热点与发展:依据新辅助治疗的疗效分层而治
在MIBC领域,新辅助治疗的疗效十分确切,无论是新辅助化疗、新辅助免疫单药治疗、还是新辅助化疗联合免疫治疗的研究均取得了积极的结果。目前,更弹性的新辅助治疗变式是把新辅助治疗和保留膀胱结合,即根据新辅助治疗的疗效,选择切膀胱或保膀胱。HCRN GU 16-257和RETAIN-2研究均是这种变式的探索,这种更为弹性、更为综合的治疗方式可能是MIBC未来的方向,能为患者提供更大的选择空间。
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RCC的未来之路:联合治疗或是前进方向
在RCC领域,新辅助治疗研究数据整体较少,其中新辅助靶向治疗疗效有限,免疫单药疗效也不尽人意。在靶免和双免时代,联合治疗带来了一线曙光,或是未来值得开垦的新天地。
总结
在UC和RCC辅助免疫治疗领域,CheckMate-274研究和KEYNOTE-564研究完成了新的突破,在“一线使用免疫治疗,还是在辅助阶段使用免疫治疗”是现在争议的热点问题。辅助治疗的选择需要权衡药物治疗生存获益和毒副反应。因此,确定最有可能从辅助治疗中获益的患者是推行辅助治疗的首要考量因素。在新辅助免疫治疗领域,依据新辅助的疗效分层而治的策略是MIBC的发展方向,而新辅助免疫联合治疗在RCC中的探索虽然处于初期,但在未来的减瘤术、癌栓降期和保肾手术中均可扮演重要角色。
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